Отглеждане на изгубен крак NZZ

Саламандърът може да възстанови ампутиран крак за кратък период от време. Според новите открития ние също можем да научим много от мишките. Възможно е да има определен потенциален латент в хората.

Мексиканският саламандър аксолотл може да регенерира цял крак за пет седмици. (Изображение: Център за регенеративни терапии Дрезден/PD)

Земноводните са истински майстори на регенерацията. Саламандрите и тритоните могат да прерастват цели крака, ръце и понякога дори вътрешни органи по напълно функционален начин. Векове наред изследователите се чудеха какво се случва по различен начин в процеса на оздравяване на тези животни, отколкото в нашия; и най-вече дали сме загубили безвъзвратно тази способност в хода на еволюцията или все още имаме определен потенциален латент. Все повече са доказателствата, че последното е вярно. Преди няколко месеца например беше публикувано проучване, което показва, че африканските бодливи мишки (Acomys) инициират процеси на регенерация, подобни на тези на земноводните. Това означава, че молекулярните сигнални пътища присъстват и при висшите гръбначни животни.

Мексиканският саламандър аксолотл може да регенерира цял крак за пет седмици. (Изображение: Център за регенеративни терапии Дрезден/PD)

Земноводните са истински майстори на регенерацията. Саламандрите и тритоните могат да прерастват цели крака, ръце и понякога дори вътрешни органи по напълно функционален начин. Векове наред изследователите се чудеха какво се случва по различен начин в процеса на оздравяване на тези животни, отколкото в нашия; и най-вече дали сме загубили безвъзвратно тази способност в хода на еволюцията или все още имаме някакъв потенциален латент. Все повече са доказателствата, че последното е вярно. Преди няколко месеца например беше публикувано проучване, което показва, че африканските бодливи мишки (Acomys) инициират процеси на регенерация, подобни на тези на земноводните. Това означава, че молекулярните сигнални пътища присъстват и при висшите гръбначни животни.

Нова кожа при мишки

Подобно на гущерите, които свалят опашките си, за да объркат преследвача, африканските бодливи мишки откъсват кожата от гърба си, за да избягат от нападател. Така че подобна тактика не е недостатък в дългосрочен план, изгубената кожа трябва да израства заедно с косата възможно най-бързо и напълно. Това вече е специалност за бозайници, тъй като космените фоликули, в които косата расте и е закотвена, рядко се възстановяват след увреждане. Ашли Сейферт от Университета на Флорида и колегите му искаха да изследват тази способност при два вида африкански бодливи мишки - така наречените заради космите им. Когато животните бяха уловени в дивата природа на Кения, много от тях свалиха кожата си. Получените рани са отчасти обширни и покриват до половината от гърба.

При 80 процента от животните обаче раната беше затворена с ранен епидермис, тънък слой от епидермални клетки, след три дни. След няколко седмици се образува еластична кожа с косми, без белези. За обновяване на космените фоликули се активираха молекулярни сигнални пътища, които тези структури също формират по време на ембрионалното развитие. За да тестват допълнително регенеративната способност на Acomys, изследователите пробиват четири милиметрови дупки в ушите на мишките и сравняват лечебния процес с този на домашните мишки. Последните не успяха да затворят напълно дупките и се образуваха предимно белези. Въпреки това, бодливите мишки бързо запълват дупката с тъканите, които обикновено присъстват там: горна кожа (епидермис), дерма, хрущял и мастна тъкан, липсват само мускулите.

Процесът на регенерация е подобен на този на земноводните: епидермалните клетки бързо покриват раната, под зона с бързо делящи се клетки и се образува съединителна тъкан от колагенови влакна, подобна на тази в здравата кожа. При домашните мишки обаче контактът между епидермиса на раната и подлежащите клетки скоро е прекъснат от базална мембрана и се образуват повечето колагенови влакна от белези. Това е типично за бозайниците и се случва и при хората: раните зарастват чрез белези. Впоследствие тъканта е по-малко еластична, липсват косата и потните жлези.

Зоната с бързо делящи се клетки при бодливите мишки беше подобна на така наречения бластема. При земноводните този регион възниква точно под епидермиса и е от съществено значение за регенерацията. Съдържа също така бързо делящи се клетки, които са по-малко специализирани от възрастните клетки и които произвеждат специфични за развитието протеини. Клетките на бластема възстановяват целия липсващ крайник.

Учените отдавна предполагаха, че бластема клетките са еднаква група клетки, които подобно на стволовите клетки са плурипотентни и могат да се развият в много различни клетъчни типове. Преди няколко години обаче изследователи, водени от Ели Танака от Центъра за регенеративни терапии в Дрезден, показаха, че бластема клетките се образуват от различни видове тъкани и имат ограничен потенциал за развитие.

Изследователите изследват регенерацията в аксолот, мексикански саламандър, който живее във вода и е свързан със саламандрите. Всеки от тях оцветява отделни типове клетки в ръцете на животните. След това те ампутираха късо парче и наблюдават кои типове клетки са новообразувани от маркираните клетки (виж графиката). Доказано е, че мускулните клетки образуват само мускули, клетките на Шван обгръщат нервите само клетки на Шван и епидермалните клетки само епидермиса. Само хрущялните клетки и кожните клетки са по-малко ограничени, произвеждайки хрущял и дерма. Възможно е бластема клетките да са тъканно специфични стволови клетки с ограничен потенциал за развитие.

Дори ако бластема клетките не се променят в ембрионално състояние, с тях се случва нещо, което задейства ембрионални процеси, така че се формира нов крайник. Това реактивира молекулярните сигнални пътища, които иначе са активни само по време на ембрионалното развитие - това показват различни изследвания на земноводни през последните години.

Имунната система като пречка

Един от най-фундаменталните въпроси, които изследователите задават, е защо ембрионалните сигнални пътища не се активират повторно при хората след нараняване. Според Зайферт може да се каже само: „Не знаем“. Бозайниците са излекували наранявания с белези. В сравнение с земноводните, това изглежда недостатък. Но вероятно има причина за това.

Една от хипотезите е, че способността за регенерация е загубена в полза на по-добра имунна система. Мотивите се основават на наблюдението, че способността за регенерация намалява с увеличаване на развитието на имунната система. Това се случва както при бозайници, които имат слабо развита имунна система като ембриони и регенерират кожни наранявания без белези през това време, така и при жаби, които напълно възстановяват крайниците си в ларвен стадий. Колкото по-близо се доближават до метаморфозата, толкова по-малко завършва регенерацията и се стига до пълен застой във фазата на жабата. В същото време имунната система развива способността да различава чуждите клетки от собствените клетки на тялото и да се бори с чужди клетки по целеви начин. Саламандрите и тритоните нямат този специфичен имунен отговор на висшите гръбначни животни.

Антъни Мешер от университета в Индиана изучава хипотезата за имунната система от няколко години. Той подозира, че специфичната имунна система класифицира бластема клетките като чужди. Преди те да се развият в различни клетъчни типове при земноводните, те произвеждат моделни протеини. Те се използват за организиране на структурата на новия крайник и информиране на клетките къде се намират и какво да правят в този момент. В противен случай моделните протеини биха се произвели само по време на ембрионалното развитие, ако специфичната имунна система все още не се беше развила, казва Мешер. Възможно е имунните клетки да са унищожили онези клетки, които са имали тези протеини на повърхността си. Хипотезата е спекулативна, но има някои доказателства в подкрепа на това. Поради това той подчертава, че изследователите по регенерация трябва да вземат предвид имунната система в своите изследвания.

Това може да е важно. Една от визиите на изследователите е да се използват сигнални вещества за започване на подобни на земноводни процеси на регенерация при хората. Кен Мунеока от университета Тулейн в Ню Орлиънс и колегите му успяха да направят това с мишки. Мишките и човешките деца могат да регенерират отрязан връх на пръста, ако липсва само късо парче. Тъй като има малко клинично описани случаи на деца, не е ясно дали само меките тъкани растат отново или, както при истинската регенерация, също и костите.

При мишки това е новообразувано; но различни от земноводните. Вярно е, че мишките също имат подобна на взрив структура с бързо делящи се клетки, които произвеждат специфични за развитието протеини. Костта обаче не е изградена от хрущялна тъкан, както при ембрионалното развитие, а от прогениторни клетки на съединителната тъкан. Регенериращите крайници на земноводните, от друга страна, проследяват цялото ембрионално развитие.

Ситуацията беше по-различна с мишките, при които екипът на Мунеока изкуствено предизвика регенерация. Изследователите са използвали сигнални протеини (BMP2 или BMP7), които са поставили в нормално нерегенерираща рана в задната част на последната фаланга. След това изкуствено индуцираната регенерация протича както при земноводните: костта е образувана от хрущял. С това изследователите показаха, че нормална рана при бозайник може да се трансформира в регенеративна рана посредством растежен фактор.

Предстои още дълъг път

Разочарованието обаче настъпи миналата година, когато изследователите се опитаха да предизвикат регенерация на предпоследната фаланга при мишки. Въпреки че това беше успешно с BMP2, само фалангата, на която беше извършена ампутацията, се регенерира. Липсваха последната връзка и връзката между връзките. Според изследователите BMP2 предизвиква специфична за мястото регенерация. Това предполага, че клетките на бозайници също имат "локална памет" (виж карето). За разлика от земноводните обаче, те не могат да го използват, за да организират пълна регенерация на липсващите крайници. Те възпроизвеждат само частта, от която произхождат. Така че човек все още е далеч от регенерация, подобна на земноводни.