От историята на анорексигенните ксенобиотици - Rimonabant - MEDIjobs
Rimonabant е анорексигенно лекарство, използвано за лечение на затлъстяване, произвеждано и продавано от фармацевтичната компания Sanofi-Aventis. Това е обратен агонист на канабиноидния рецептор CB1. Римонабант принадлежи към клас съединения, които инхибират или блокират активността на канабиноидните рецептори. Основният му механизъм на действие е да намали апетита. Rimonabant е първият селективен CB1 рецепторен блокер, одобрен за употреба в световен мащаб.
Rimonabant е одобрен в 38 страни, включително Европейския съюз, Мексико и Бразилия. Той обаче не е одобрен за употреба в Съединените щати. Това решение е взето, след като американска консултативна група препоръча лекарството да не бъде одобрено, тъй като може да увеличи честотата на суицидни мисли и депресия.
Rimonabant е бил използван в комбинация с диета и упражнения при пациенти с индекс на телесна маса по-голям от 30 kg/m2 или при пациенти с индекс на телесна маса над 27 kg/m2 със свързани рискови фактори, като напр. би бил диабет тип II или дислипидемия, както и допълнение към диетата и упражненията при пациенти със затлъстяване.
Фармакокинетика на римонабант
Според фармакокинетичния анализ на популацията е установено, че фармакокинетиката на римонабант е сходна при здрави непушачи и пушачи.
Проучванията показват, че пропускливостта на римонабантул е висока инвитро. Абсолютната бионаличност на римонабант в клинични изпитвания не е установена. Според проучвания, след многократно приложение джон дози от 20 mg (веднъж дневно) при здрави индивиди, пиковите плазмени концентрации на римонабант са достигнати за приблизително 2 часа и плазмените концентрации в стационарно състояние са получени в рамките на 13 дни.
В стационарно състояние експозицията на римонабант е била 3,3 пъти по-висока от тази, наблюдавана след първата доза.
След фармакокинетичния анализ на популацията е демонстрирана по-ниска флуктуация между максималната и минималната плазмени концентрации, но не се наблюдава разлика в площта под кривата при стабилно състояние с нарастващо тегло.
Според проучванията, с увеличаване на теглото от 65 на 200 kg, се очаква максималната плазмена концентрация да намалее с приблизително 24%, а минималната плазмена концентрация да се увеличи с 5%.
Установено е също, че времето, изминало до достигане на стабилно състояние, е по-дълго при пациенти със затлъстяване, поради по-големия обем на разпределение при тези пациенти.
По отношение на приложението на римонабант при здрави индивиди, джон или заедно с храни с високо съдържание на мазнини, проучванията показват, че стойностите на пиковите плазмени концентрации и площта под кривата са се увеличили съответно с 67% и 48% при субекти, които са приемали храна. В клинични проучвания римонабант се прилага веднъж дневно сутрин в доза от 20 mg, обикновено преди закуска.
Изследвания върху човешки субекти са показали това инвитро, римонабант е силно свързан (над 99,9%) с плазмените протеини. Също така свързването с плазмените протеини е ненаситено в широк диапазон от концентрации. Проучванията показват, че привидният обем на периферно разпределение на римонабант зависи от телесното тегло, тъй като пациентите със затлъстяване имат по-голям обем на разпределение от пациентите с нормално телесно тегло.
Биотрансформацията на ромонабант е предимно чернодробна. Проучванията показват, че, инвитро, римонабант се биотрансформира както от изоформата на цитохром P450 CYP3A, така и от аминохидролазата.
Циркулиращите метаболити на римонабант са фармакологично неактивни.
Римонабант се пречиства от тялото предимно чрез метаболизъм, както и чрез жлъчката, чрез елиминиране на неговите метаболити в червата.
Rimonabant се елиминира приблизително с 3% от бъбреците. Приблизително 86% от приложената доза се екскретира във фекалиите, както като неметаболизирано активно вещество, така и като метаболити.
При пациентите със затлъстяване елиминационният полуживот е по-дълъг (приблизително 16 дни), отколкото при пациенти с нормално телесно тегло (приблизително 9 дни), поради по-големия обем на разпределение при пациенти със затлъстяване.
Според проучвания римонабантът не функционира като субстрат за P-гликопротеина.
Римонабант е специфичен CB1 антагонист на канабиноидните рецептори. Съществуват значителни доказателства, че ендоканабиноидната система (ендогенен канабиноид) играе важна роля в регулирането на апетита и свързаното с него поведение. Следователно е разумно да се предположи, че отслабването на активността на тази система би имало терапевтични ползи при лечение на разстройства, които могат да имат компонент на прекомерен апетит или прекомерна активност на ендоканабиноидната система, като затлъстяване, етанол и злоупотреба с наркотици. други лекарства и различни заболявания на централната нервна система и други разстройства.
Rimonabant е показан за лечение на пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m2) или с наднормено тегло (BMI> 27 kg/m2) с поне един свързан рисков фактор, като диабет тип II или дислипидемия. Лечението с лекарства трябва да се следва едновременно с правилната диета и упражненията.
В проучването RIO-Северна Америка 3040 пациенти са рандомизирани да получават или плацебо, или една от двете дози римонабант (5 mg или 20 mg дневно). Пациентите, получаващи 20 mg римонабант, са имали значителна загуба на тегло, намалена обиколка на талията, подобрена чувствителност към инсулин и повишен HDL холестерол в сравнение с пациентите, получаващи плацебо.
Странични ефекти
В клинични проучвания римонабант в доза от 20 mg дневно е оценяван за безопасност при приблизително 2500 пациенти, включени в проучвания, които са изследвали метаболитни ефекти и ефекти на загуба на тегло при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване и в случай на пациенти с наднормено тегло и затлъстяване. приблизително 3 800 пациенти за други показания.
В плацебо-контролирани проучвания приблизително 15,7% от пациентите с римонабант са прекратили лечението поради нежелани реакции след приложение. Най-честите нежелани реакции, в резултат на които пациентите са напуснали проучването, са: гадене, промени в настроението, които включват депресивни симптоми, депресивни разстройства, тревожност и световъртеж.
Депресивни разстройства са съобщени при 3,2% от пациентите със затлъстяване или с наднормено тегло с един или повече свързани рискови фактори, лекувани с 20 mg римонабант. Тези нарушения са в повечето случаи с лека или умерена интензивност, като са обратими във всички случаи. Нежеланите реакции изчезват или след коригиращо лечение, или след прекратяване на лечението с римонабант. Тези нежелани реакции нямат различни характеристики в сравнение със случаите, съобщени в контролните групи.
Нежелани реакции, съобщени след пускане на пазара
Следните нежелани реакции са съобщени след пускането на пазара на лекарството с неизвестна честота: психотични разстройства (като халюцинации, заблуди или параноя), нарушения на кожата и подкожната тъкан, нервни разстройства (припадъци, разстройства на вниманието, главоболие), съответно -чревни като болки в корема.
Остра интоксикация:
Опитът с предозиране на римонабант е ограничен.
В проучване на поносимостта на единична доза, дози до 300 mg са прилагани на ограничен брой пациенти, като в този случай са докладвани само незначителни симптоми. Те включват: главоболие, еуфория, умора и безсъние. Според проучванията експозицията достига плато от 180 mg.
Лечение на остра интоксикация
Няма специфичен антидот за предозиране на римонабант. Следователно, в случай на предозиране се започва подходящо поддържащо лечение. Лечението ще включва общи мерки, използвани за лечение на предозиране, като поддържане на дихателните пътища, мониторинг на сърдечно-съдовата функция и общи симптоматични и поддържащи мерки.
Научни справки:
Cahill K, Ussher M: Канабиноидни тип 1 рецепторни антагонисти (римонабант) за спиране на тютюнопушенето. Cochrane база данни Syst Rev. 2007 г., 17 октомври; (4): CD005353.
Deadwyler SA, Goonawardena AV, Hampson RE: Краткосрочната памет се модулира от спонтанното освобождаване на ендоканабиноиди: доказателства от хипокампалните кодове на популацията. Behav Pharmacol. 2007 г. септември; 18 (5-6): 571-80.
Gelfand EV, Cannon CP: Rimonabant: селективен блокер на канабиноидните CB1 рецептори за управление на затлъстяването, спирането на тютюнопушенето и кардиометаболитните рискови фактори. Експертни изследвания на наркотици. 2006 г.; 15 (3): 307-15.
Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, Frank RA: Блокада от ефекти на пушена марихуана от CB1-селективния канабиноиден рецепторен антагонист SR141716. Арх генерал психиатрия. 2001 април; 58 (4): 322-8.
Maldonado R, Valverde O, Berrendero F: Участие на ендоканабиноидната система в наркоманията. Тенденции Neurosci. 2006 април; 29 (4): 225-32. Epub 2006 17 февруари.
Xie S, Furjanic MA, Ferrara JJ, McAndrew NR, Ardino EL, Ngondara A, Bernstein Y, Thomas KJ, Kim E, Walker JM, Nagar S, Ward SJ, Raffa RB: Ендоканабиноидната система и римонабант: ново лекарство с нов механизъм на действие, включващ канабиноиден CB1 рецепторен антагонизъм - или обратен агонизъм - като потенциално лечение на затлъстяване и друга терапевтична употреба. J Clin Pharm Ther. 2007 юни; 32 (3): 209-31.
Казвам се Алис Пиперея, аз съм дипломиран началник по промоция на Фармацевтичния факултет на UMF Карол Давила със средно 10,00, бивш съм национален олимпиец по химия, първи фармацевт във фармацевтичната лаборатория и лекар по фармация. Имам голяма страст към фармацевтичната, химическата и учителската професия и се считам за късметлия, защото правя точно това, което ми харесва: Аз съм университетски преподавател във Фармацевтичния факултет на UTM и преподавам на студентите дисциплината, в която обичах най-много студентски години: Токсикология.