Основното депресивно разстройство и настоящият психологически стрес смекчават последиците от
субекти
абстрактно
Въведение
Голямата депресия (MDD) е втората водеща причина за увреждане в света. 1 Част от това увреждане може да бъде проследено до физически съпътстващи заболявания, които са често срещани при МДБ, като наднормено тегло или затлъстяване. 2 надлъжни проучвания показват, че изходното затлъстяване увеличава риска от MDD (коефициент на вероятност = 1, 55, 95% доверителен интервал = 1, 22–1, 98) и че MDD увеличава шансовете за развитие на затлъстяване (съотношение на шансовете = 1, 58; 95% доверителен интервал = 1, 33–1, 87). . 3 Голямо епидемиологично проучване установи, че повишеният риск от затлъстяване е ограничен до атипична депресия, подтип на MDD, характеризиращ се с повишен апетит и хиперсомния. 4 Други проучвания са установили повишен риск от MDD през последния месец при затлъстели жени или хора с тежко затлъстяване (индекс на телесна маса (ИТМ) )40). 5 Взаимовръзката между затлъстяването и някои подтипове на MDD не е добре разбрана. MDD може да възникне в резултат на здравословни проблеми, свързани със затлъстяването, или повишеният апетит може да бъде симптом на разстройства на настроението.
Затлъстяването и MDD изглежда имат обща генетична архитектура, което означава, че генетичните варианти, които увеличават риска от затлъстяване, също са свързани с MDD. Генетичните варианти на мастната маса и свързаният със затлъстяването FTO ген са свързани с MDD. Установено е, че един нуклеотиден полиморфизъм (SNP) при FTO (rs9939609), който обяснява 0,34% от вариацията в затлъстяването 6, осигурява защита срещу MDD в 6561 случая и 21 932 контроли. 7 Установено е обаче, че алелът rs9939609 A увеличава риска от MDD в независима извадка от 1544 случая и 2806 контроли, въпреки че това вече не е било значително след корекция на ИТМ. В тази проба е установена значителна връзка между rs9939609 и нетипичния подтип MDD. Доказано е, че MDD увеличава въздействието на свързаните със затлъстяването генетични варианти върху ИТМ. Анализ на 88 SNP в гена на FTO в две независими проби, включващи 3734 случая на MDD и 1499 контрола, открива последователни доказателства, че MDD смекчава ефекта на вариантите на риска от FTO върху ИТМ. 9
Генетичното припокриване между MDD и затлъстяването/ИТМ вероятно се простира извън FTO гена. Вариацията на ИТМ се основава на генетична основа с оценки за наследственост в диапазона 40–70%. 10, 11 Голямо проучване за асоцииране на целия геном (GWAS) на ИТМ показа, че 32 локуса са свързани на значимо ниво в целия геном. Установено е, че тези 32 локуса обясняват 1,45% от фенотипната вариация на ИТМ, в съответствие с полигенен модел на наследяване. 6 Наследствеността на MDD се оценява на 37% 12, като 21% от вариацията се дължи на често срещаните генетични фактори, което също предполага полигенна архитектура на заболяването. Тринадесет проучвания на близнаци при женски двойки близнаци са изчислили, че 12% от генетичния компонент на депресията е свързан със затлъстяването. 14-ти
Целта на това проучване е да се оцени дали BMI и MDD имат припокриващи се полигенна архитектура, като се използват резултати от полигенен профил. 15 Това е изследвано в голяма кохорта, базирана на популацията: Generation Scotland: Шотландското проучване на семейното здраве (GS: SFHS) 16, 17 Тъй като е доказано, че MDD смекчава ефекта на вариантите на FTO върху ИТМ, ние предположихме, че връзката между резултатите от полигенния BMI профил и BMI се смекчава от наличието на MDD. Също така тествахме дали това повлия на настоящия психически стрес или невротизъм, като използвахме резултатите от Общия здравен въпросник (GHQ-28) 18 и Въпросника за личност на Айзенк за невротизъм 19, тъй като тези черти са наследствени и генетични с MDD в този Проба (rG) корелира невротизъм = 0,58, rG GHQ = 0,7). Освен това съществува силна връзка между невротизма и депресията, а надлъжните проучвания показват, че високите нива на преморбиден невротизъм са рисков фактор за депресия. 21, 22
Материали и методи
проба
Поколение Шотландия: Шотландското семейно здравно проучване
Лица с диагноза биполярно разстройство бяха отстранени от това проучване. GHQ (GHQ-28) 18 е завършен от 13 715 от генотипизираните хора, което е мярка за настоящия психологически стрес. GHQ-28 се състои от четири подскали за оценка: (A) соматични симптоми, (B) тревожност и безсъние, (C) социална дисфункция и (D) тежка депресия. Въпросникът за личността на Айзенк е попълнен от 13 838 генотипизирани лица, които са мярка за невротизъм. ИТМ се изчислява, като се използва височина (cm) и тегло (kg), измерени от обучен клиничен персонал и е на разположение за 13 827 души. Всички компоненти на GS: SFHS са етично одобрени от NHS Tayside Committee on Medical Research Ethics (REC reference number: 05/S1401/89). Писмено съгласие за използването на данните беше получено от всички участници.
Генотипиране и полигенно профилиране
Кръвните проби бяха взети с помощта на стандартни оперативни процедури и след това се съхраняват в Genetics Core на Центъра за клинични изследвания Wellcome Trust (www.wtcrf.ed.ac.uk). Пробите бяха генотипирани с помощта на BeadChip и Infinum Chemistry 24 на Illumina HumanOmniExpressExomeExpressExome-8v1.0 и бяха обработени с помощта на IlluminaGenomeStudio Analysis софтуер v2011.1 (Illumina, Сан Диего, Калифорния, САЩ). Подробностите за събирането на кръв и извличането на ДНК са дадени другаде. 17-ти
Контролът на качеството на суровите генотипове отстрани хората с обща честота на генотипиране от -6)) в основателите. Компонентите за многомерно мащабиране са създадени в съответствие с протокола за геном ENIGMA 1000 25 в софтуерния пакет PLINK. 26 Четири GS: SFHS популационни отклонения бяха премахнати и четири многомерни компонента за мащабиране бяха използвани за коригиране на стратификацията на популацията при останалите индивиди.
Статистически анализ
Резултати
Броят на хората в настоящото проучване с доживотна диагноза MDD е 2030 и 11 836 души са идентифицирани като контроли. По време на интервюто общо 431 души са диагностицирани с настояща депресия. Демографската информация е показана в таблица 1. Случаите на MDD са значително по-млади, имат значително по-високи WHQ резултати, има по-голяма вероятност да бъдат жени, имат значително по-високи невротични резултати и имат по-големи ИТМ от контролите. Оценките на полигенния риск за ИТМ и MDD бяха на разположение за 13 921 членове на GS: SFHS. Корелацията на Pearson между стойностите на ИТМ и MDD за полигенния профил при 6418 случайно избрани несвързани индивида на прага на P P 0.1 е ниска и незначителна (cor = 0.002, P = 0.8). Бяха използвани несвързани индивиди за оценка на корелациите между резултатите от полигенния профил, за да се избегне объркване поради генетично сходство между членовете на семейството.
Стойности на полигенния профил на ИТМ
Стойностите на ИТМ за полигенния профил са значително свързани с ИТМ в GS: SFHS за всички прагови стойности на Р-стойности (Таблица 2). Хората с повече алеми, увеличаващи ИТМ, са имали значително по-висок ИТМ. Резултатът за полигенния профил, който обяснява по-голямата част от фенотипната дисперсия в ИТМ, е на прага P -118), където е обяснен 4.2% от дисперсията. Резултатите от полигенния ИТМ не са свързани значително с MDD или невротизъм (Таблица 2); Въпреки това се наблюдава връзка със стойностите на GHQ при всички прагове на P-стойност. Установено е, че хората с по-висок резултат в GHQ носят повече алели, увеличаващи ИТМ. Дисперсията на GHQ, която се обяснява с оценката на полигенния ИТМ профил, е много по-ниска, отколкото за ИТМ (0,1%) ((P .01 0, 01) β = 0.03, P = 0, 0001) (Таблица 2). Връзката между стойностите на GHQ и резултатите от полигенния ИТМ профил беше анализирана отново след проверка на ИТМ, за да се определи дали връзката може да се обясни с хора с наднормено тегло и затлъстяване с по-голям психологически стрес. При прага на P-стойността 0.01 размерът на ефекта намалява с
33%, но остава номинално значима връзка (β = 0,02, P = 0,019, r 2 = 0,004).
Стойности на полигенен MDD профил
Резултатите от профила на MDD са свързани значително с продължителността на живота на MDD в GS: SFHS за четири от петте прага на P-стойността, а най-голямата дисперсия е определена, като се използва праг на P-стойност от P 0,1 (β = 0, 01, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001) (таблица с добавки 1). Единствената оценка на полигенния MDD профил, свързан с ИТМ, беше оценката на SNPs, свързани с MDD, при прагова стойност на P-стойност 0,01 (β = 0,02, P e = 0,011, r 2 = 0, 0004), но това не беше значително след корекция за няколко теста. При всяка прагова стойност P бяха открити стабилни връзки между MDD стойностите за полигенния профил и GHQ, а стойността, обясняваща най-голямата дисперсия, беше с P.
0,05 праг (β = 0,04, P = 9 × 10 -6, r 2 =) 0,02). При този праг хората с повече алели на MDD риск са имали по-скорошен психологически стрес, който е измерен с помощта на GHQ (допълнителна таблица 1). При всеки праг на P-стойност също бяха открити положителни асоциации между MDD стойностите за полигенния профил и невротизма, а най-голямото количество от обясняваната дисперсия беше при P 1 прага (β = 0,04, P = 0, 0001, r 2 = 0, 001). Хората с по-високи резултати от невротизъм имат повече алели на MDD риск.
Връзката между полигенния риск за MDD и ИТМ е тествана само в случаи на MDD (N = 2030). Не са открити значими асоциации (данните не са показани).
Взаимодействие между BMI резултат за полигенен профил и MDD/GHQ/невротизъм
Установено е значимо взаимодействие между резултатите от полигенния BMI профил и състоянието на MDD за прага на P-стойност 0,1 спрямо BMI (β = 0,064, P = 0,0032) (Таблица 3 ). 1 показва връзката между стойностите на ИТМ за полигенния профил и ИТМ в случаите на MDD и контролите. Ефектът на стойностите на полигенния ИТМ профил върху ИТМ е по-голям при хора с MDD (случаи на MDD β = 0,265 в сравнение с контролите β = 0,188). Фигура 2 показва степента на дисперсията, обяснена от оценката на полигенния ИТМ профил в случаите на MDD, контролите и общата проба. С праг на стойност на P от 0,1, резултатите от полигенния ИТМ профил обясняват 6,5% от дисперсията в ИТМ сред случаите на MDD в сравнение с 3,7% от дисперсията в контролите. Срокът на взаимодействие не е бил важен за праговете на P-стойност, различни от P P 0,1, но посоката на действие е била последователна и при всичките пет резултата.
Връзка между резултатите от полигенен ИТМ профил и измерения ИТМ в поколение Шотландия: Шотландско семейно здравно проучване. Стълбовете представляват общата проба, случаи или контроли при всяко прекъсване за P-стойността на оценката на полигенния профил. Оста y представлява стандартизираната бета за връзката между оценката на полигенния BMI профил и BMI, лентите с грешки представляват BMI, индекс на телесна маса; GS: SFHS, Generation Scotland: Шотландското проучване на семейното здраве; MDD, тежка депресия; PGRS, полигенна оценка на риска.
Пропорция на дисперсия в ИТМ, обяснена с оценката на полигенния ИТМ профил при пет различни прагови стойности в GS: SFHS (14 k). DEP = 2030 MDD случаи, CONS = 11 836 контроли, ОБЩО = 13 921 от общата проба. Всички асоциации, значими при P 3,2 × 10 −19. ИТМ, индекс на телесна маса; DEP, тежка депресия; GS: SFHS, Generation Scotland: Шотландското проучване на семейното здраве; PGRS, полигенна оценка на риска.
Значително взаимодействие между резултатите от полигенния ИТМ профил и GHQ също се наблюдава по отношение на ИТМ и това е важно за всичките пет резултата от полигенния профил (Таблица 3). Най-голям ефект се наблюдава за всички SNP (P 1) (β = 0,027, P = 0,005). Ефектът на взаимодействие протича в същата посока като при MDD: ефектът от прехвърлянето на повече алеми, увеличаващи ИТМ, към ИТМ е по-голям при хора с по-висока степен на текущ психологически стрес. За да се демонстрира това, връзката между ИТМ и полигенния индекс на ИТМ профил беше тествана във всяко тримесечие на GHQ оценка (допълнителна фигура 1). По същия начин, когато ИТМ е зависимата променлива, е установено значително взаимодействие между резултатите от полигенния ИТМ профил и резултатите от невротизма. Най-големият размер на ефекта за взаимодействието се наблюдава при прага на P-стойност от P 0,1 (β = 0,023, P = 0,003).
За да се провери дали ефектът от MDD върху полигенния ИТМ риск се дължи на текущата депресия/настроение, а не на статуса на MDD през целия живот, е изследвано взаимодействие между текущата депресия (N = 431) и полигенния риск за BMI тестван (Таблица 3). Номинално значими асоциации се наблюдават при два от пет прага на P-стойността, но те не издържат на корекция за множество тестове.
дискусия
Има малко доказателства за генетично припокриване между ИТМ и MDD в тази голяма популационна кохорта, която използва полигенен подход за оценка на профила. Резултатите от ИТМ за полигенния профил за ИТМ не са свързани с анамнеза за цял живот на MDD при GS: SFHS, а полигенният риск за MDD не е свързан с BMI. Резултатите от полигенния ИТМ и GHQ са положително свързани, което предполага генетично припокриване между затлъстяването и настоящия психологически дистрес. Установено е, че състоянието на MDD усилва ефекта на резултатите от полигенния BMI профил върху BMI. Алелите, увеличаващи ИТМ, имат по-голям ефект върху ИТМ при депресирани хора. Подобна връзка е наблюдавана с GHQ и невротизъм. Установено е, че резултатите от GHQ и невротизъм умеряват ефекта на резултатите от полигенния ИТМ профил върху ИТМ.
Неотдавнашно проучване на SNP, използващи FTO гена, установи, че депресивният статус смекчава връзката с ИТМ при 10 от изследваните SNP. Те откриха значителна връзка между вариантите на FTO и ИТМ в случаи на депресия, но няма контрол в две независими проби. 9 В подкрепа на това отбелязваме, че стойностите на полигенния ИТМ профил са по-силно свързани с ИТМ при депресирани лица в сравнение с контролите и имат по-голям дял в него. Това е отбелязано и по отношение на GHQ и невротизма. GHQ и невротизмът смекчават ефекта на стойностите на полигенния ИТМ профил върху ИТМ. Следователно ефектът на състоянието на депресия върху нарастващите ИТМ алели не се ограничава до гена FTO, а се наблюдава в целия спектър на полигенни вариации, свързани с ИТМ.
В световен мащаб всяка година 8,2% от годините, загубени поради увреждане, се връщат към депресия. 1 Голяма част от това увреждане се дължи на съпътстващи физически състояния, някои от които се обясняват с повишен процент на наднормено тегло и затлъстяване. 2 Откриваме, че при хора с настоящ психологически стрес или с доживотна диагноза MDD алелите, увеличаващи ИТМ, имат по-голям ефект върху ИТМ. Необходими са бъдещи проучвания, възпроизвеждащи тази констатация, за да се потвърди неговата значимост, въпреки че това е второто проучване, което показва, че MDD засилва ефектите на свързани с ИТМ генетични варианти. Разбирането на връзката между MDD и затлъстяването може да ни помогне да разберем по-добре неговите механизми и да разработим мерки за намаляване на значителната тежест за страдащите.