Оксидативен стрес и медицина и наука за стареене
Робърт Баруки 1, 2 *
1 Inserm UMR-S490, René Descartes University, 45, rue des Saints Pères, 75270 Париж Cedex 06, Франция
2 Катедра по биохимия, Европейска болница Жорж Помпиду, 20, улица Leblanc, 75015 Париж, Франция
Стареенето е процес, който продължава да очарова биолози от всички сфери на живота, независимо дали се интересуват от еволюция, генетика, сигнализация или токсичност за околната среда. Предлагат се много теории, понякога противоречиви, за да се отчетат механизмите на стареене, възприемани от някои като резултат от неизбежна програма, от други като резултат от поредица от атаки, които могат да бъдат избегнати или поправени. „Радикалната“ хипотеза на стареенето извежда на преден план натрупването на окислителни атаки, причинени от свободните радикали, главно от метаболизма на кислорода и азота. Тази хипотеза, предложена преди около петдесет години, остава една от най-популярните сред специалистите, дори ако някои от нейните прогнози не са били задоволително проверени. Тази статия представя основите на тази хипотеза, нейните връзки с други теории, митохондриални, метаболитни и генетични, и я изправя пред упоритата реалност на експерименталните наблюдения, за да предложи по-интегрирана визия за връзките между стареенето и клетъчния стрес.
Произход и съдба на ROS (реактивни кислородни видове)
Молекулата на диоксида всъщност е двурадикална. Той всъщност има два единични електрона на различни орбитали. Диоксигенът е способен да възстанови четири електрона, но неговите окислителни способности са ограничени от значителна кинетична бариера. В присъствието на радиация, метали или ензими, той е в състояние да улови електрон, за да даде супероксидния радикал O2 -. което е умерено реактивен радикал (Фигура 1). Този радикал е субстратът на основните ензими, супероксиддисмутази (SOD), които го трансформират във водороден прекис H2O2. Кислородната вода може да има няколко цели. В присъствието на метали, по-специално желязо Fe ++, той се трансформира в хидроксилния радикал. ОН чрез реакцията на Фентън. Последният е изключително реактивен и много бързо ще окислява съседни молекули, понякога образувайки други свободни радикали [2, 3]. Кислородната вода може също да претърпи реакции на детоксикация, катализирани от каталаза, глутатион пероксидаза или пероксиредоксини. По същия начин няколко съединения, особено витамините Е и С, могат да взаимодействат с радикали и да предотвратяват тяхното натрупване [4] (Фигура 1).
ROS могат да се получат от физически агенти като радиация, химични и особено ензимни реакции. Всъщност всяка реакция, включваща O2 и редуцираща система за електронен трансфер, вероятно ще освободи ROS. Ето как дихателната верига причинява значително освобождаване на ROS, но интензивността на която остава спорна (вижте по-нататък). Други ензимни дейности също осигуряват ROS, включително NADPH оксидази по време на възпаление и цитохроми P450 по време на детоксикация на ксенобиотици. По този начин митохондриите, плазмената мембрана и ендоплазменият ретикулум са основните места за освобождаване на ROS [5] (Фигура 2).
Произход и действия на ЕРО. ROS може да произхожда от различни клетъчни отделения: митохондрии, дори при хипоксия (дихателна верига), ендоплазмен ретикулум (ER) (монооксигенази), плазмена мембрана (оксидази), пероксизоми и цитоплазма. Те могат да бъдат произведени директно от радиация, ендогенни молекули или ксенобиотици. Те оказват въздействие върху нуклеиновите киселини, РНК, ядрената и митохондриалната ДНК (генотоксичност), върху мембранните липиди, водещи до токсични междинни продукти, върху протеини на различни нива до карбонилиране и денатурация и върху d '' други клетъчни компоненти.
В клетката има и други много мощни окислители, независимо дали са свободни радикали или не [6]. Например хлорираните оксиданти (HOCl) се освобождават от макрофагите и имат значителна бактерицидна активност. В допълнение, азотният оксид (NO) е свободен радикал, който е най-известен със своите физиологични свойства. NO обаче взаимодейства със супероксидния анион, за да се получи пероксинитрит, изключително реактивно и токсично съединение. NO и пероксинитритът взаимодействат с протеините и могат да променят техните свойства. Други молекули като хидрохинони се намират като свободни радикали след реакцията им с ° OH радикала и по своята структура стабилизират единичния си електрон (полухинонов радикал). Следователно е вероятно те да дифузират в клетката и да окислят други молекули от разстояние, като по този начин разпространяват верига от радикални реакции.
Двойният живот на ERO
Би било погрешно да се разглеждат ROS само по отношение на тяхната токсичност. ROS и редокс реакциите по-общо играят значителна физиологична роля, особено в сигналните каскади [7]. NO е класически пример, тъй като чрез активиране на цитозолната гуанилат циклаза той упражнява физиологични функции в съдовата, имунната, невронната и метаболитната системи. Същото важи и за супероксидния анион и водородния пероксид, които активират няколко сигнални пътеки като NFκB пътека, Nrf-2, P53, JNK и P38 MAPK. Тези съединения играят решаваща роля по време на възпаление и баланса между растежа на клетките, апоптозата и стареенето. Производството на ROS се стимулира от хормони, растежни фактори и цитокини [8].
Една от пречките пред ясното разграничаване на физиологичната и токсичната част от ефектите на ROS е трудността да се измерват надеждно. Налични са EPR (електронен парамагнитен резонанс) и флуоресцентни техники, но понякога са трудни за прилагане. Освен това полуживотът на ROS е много кратък и тяхното производство може да бъде разделено на части. По този начин се свеждаме до изследване на биологични маркери за окисление чрез ROS, по-специално липидни маркери, диалдехиди, 8-оксо-гуанин, AGE или карбонилиране на протеини. Те са косвени маркери за действието на ROS.
Какво е оксидативен стрес ?
Двойният живот на ROS: противоречива плейотропия и компромис. АФК имат многообразен произход и имат два вида действие: физиологични ефекти по време на растежа или защитата на организма и вредни ефекти, засягащи различни макромолекули и които могат да се натрупват с възрастта, за да доведат до патологии и прояви на стареене. Тези противоречиви действия се толерират от оксидативен стрес, който е адаптивната клетъчна реакция към излишък от ROS. По време на еволюцията физиологичните функции на ROS биха позволили да се поддържат въпреки натрупването на тяхната токсичност с възрастта.