Област на валидност Туморен център Spag-Elizabethinen Център за туморни заболявания OKL BHS Linz KH
1 Невроендокринни новообразувания на гастроентеропанкреатичната система GEP-NEN Medical изготвен от: Проверено от: Техническо одобрение: OA Dr. Уве Фрошъл (ОКЛ Ели); OA Dr. Йозеф Кьониг (ОКЛ Ели); OA Dr. Волфганг Улбрих (SR); Прим. Д-р Йозеф Диернедер (ОКЛ Ели); OA Dr. Ратислав Синак (SK VB) OA Dr. Майкъл Гиршикофски (OKL ELi); Прим. Д-р Йоханес Андел (SR); Прим. Унив. Професор доктор. Райнхолд Фюгер (OKL Eli); Прим. Д-р Питър Панхолцер (SK VB); Прим. Унив.-проф. Д-р Вернер Лангштегер (OKL BHS); FA Dr. Улрих Попър (OKL BHS) OA Dr. Uwe Fröschl ngruppe Protocol v Revision v Това е основа за диагностика и терапия в изброените организации и не претендира за пълнота. Освен това стандартите за качество, определени от съответните професионални сдружения, трябва да бъдат включени в съответствие със състоянието на техниката. Страница 1 от 44
7 2.1.1 Сравнение на класификацията на СЗО 1980/2000/2010 на NEN на гастроентеропанкреатичната система Класификацията на СЗО за 2017 г. и класификация на PanNENs Страница 7 от 44
8 2.1.3 Класификация на СЗО 2017: Тумори на ендокринни органи (панкреас) Тази класификация понастоящем се отнася за панкреаса, но си струва да се обмисли прилагането му и за другите GEP/и. 2.2 Предварителни бележки относно диагнозата GEP-NEN Всеки преглед по отношение на невроендокринна неоплазия също трябва да бъде допълнен по отношение на появата в контекста на наследствено заболяване. Вижте глава 4.2. Специални характеристики на диагностиката на заболявания от степен 3 В случай на PET изследване, трябва да се поиска FDG-PET за всички недиференцирани NEN. Съответните туморни маркери се допълват от неврон-специфична енолаза (NSE). Страница 8 от 44
9 3 План за лечение Ключ към диаграмите на потока VK. Контрол на процеса ECLom ентерохрома като Om = гастрином NEN. Невроендокринна неоплазия ... Невроендокринен тумор = G1 + G2 NEC . Невроендокринен карцином = G3 PRRT. Пептидна радиорецепторна терапия = Радионуклидна трансплантация на трансплантация на трансплантация на трансплантация Радионуклид Аналози IFN.Interferon PD.Прогресивно заболяване 3.1 План за лечение на невроендокринни новообразувания на стомаха Диагностика на невроендокринни новообразувания на стомаха Основни симптоми Няма или малко симптоми с малки NEN Кървене при по-големи стада Симптоми на пернициозна анемия, ако е налице Карциноиден синдром: o Изчерпване на оток o Lacrimation Астма или диария Систематика: Клинико-патологични характеристики на невроендокринните стомашни новообразувания Страница 9 от 44
10 Лабораторно изследване Рутинна интернистична лаборатория (натрий, калий, калций, фосфат, креатинин, глюкоза, албумин, билирубин, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кръвна картина; TSH) Gastrin ChromograninA Антипариетални клетки AK Анализ на секрецията на киселина Неинвазивни технически процедури Рентгенов гръден кош в 2 равнини Тест за белодробна функция CT гръден кош + CT корем 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Ехокардиограма със серотонин. Тумори Инвазивни технически процедури Ендосонография Езофагогастродуоденоскопия o Биопсии на най-големите полипи o 2 биопсии от антрума o 4 биопсии от фундуса o 2 биопсии от стомашния корпус Страница 10 от 44
11 NEN класификация на стомаха страница 11 от 44
12 3.1.2 Процедура за невроендокринни неоплазии на стомаха, M Схема за последващи грижи за стомаха NEN стр. 12 от 44
13 3.2 План за лечение на невроендокринни неоплазии на дванадесетопръстника Диагностика на невроендокринни неоплазии на дванадесетопръстника Ключови симптоми Няма или малко симптоми при малки NEN Повтарящи се язви при гастрином Стеаторея, диабетна метаболитна ситуация, холецистолитиаза при соматостатином Диспинозен синдром едемоза едемоза синдром на синдром Астма o Диария Диагностика История Клиничен преглед Лабораторно изследване o Рутинна вътрешна лаборатория (натрий, калий, калций, фосфат, креатинин, глюкоза, албумин, билирубин, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кръвна картина; TSH) o Gastrin o Chromogranin A. Технически процедури Rö-Thorax в 2 нива Сонография на горната част на корема Езофагогастродуоденоскопия Ендосонография КТ или ЯМР In-111-Octreotid-Сцинтиграфия (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (по избор) Ехокардиограма със серотонинов продукт. Тумори страница 13 от 44
14 NEN класификация на дванадесетопръстника страница 14 от 44
15 3.2.2 Процедура за невроендокринна неоплазия на дванадесетопръстника, M0 1, като се вземе предвид възрастта, съпътстващо заболяване, кинетика на прогресията Процедура за невроендокринна неоплазия на дванадесетопръстника - гастрином страница 15 от 44
3.2.4 Схема за проследяване на NEN дванадесетопръстника - не функционира Схема за проследяване за NEN дванадесетопръстника гастрином Страница 16 от 44
17 3.3 План за лечение на невроендокринни новообразувания на панкреаса Диагностика на невроендокринни новообразувания на панкреаса Основни симптоми Няма симптоми при нефункционални тумори Симптоми като при холестаза с жълтеница, сърбеж Основни симптоми при функционални тумори (вж. 4.1 Функционален панкреатичен синдром, инсулином, хипогликемия на гладно, карцином) VIPoma: WDHH синдром (водниста диария, хипокалиемия) o Гастрином: рецидив, язва, диария o Глюкагоном (некролитичен мигриращ еритем) o Соматостатином (нарушение на глюкозния толеранс, холелитиаза, диария) Систематика Нефункционални тумори, 50% инсулин) Функционални тумори (приблизително (приблизително 25%) o гастрином (приблизително 15%) o глюкагоном o випома o тумор, произвеждащ соматостатин o тумор, произвеждащ серотонин Диагностика анамнеза клиничен преглед лабораторен преглед o рутинна вътрешна лаборатория (натрий, калий, калций, фосфат, креатинин, глюкоза, Албумин, билирубин, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кръв би ld; TSH) o гастрин o хромогранин A o инсулин o пептид o про-инсулин o VIP o глюкагон o калцитонин o панкреатичен полипептид (PP) o соматостатин o при необходимост тест на гладно стр. 17 от 44
18 Технически процедури Рентгенов гръден кош в 2 равнини Сонография на горната част на корема Ендосонография КТ или ЯМР ехокардиограма с тумори, произвеждащи серотонин -Стимулиране и вземане на трансхепатална кръв Допълнителна диагностика за Va Синдром на хиперсекреция (функционален NEN) Def.: В тази подгрупа на NEN клиничният фокус е върху хормоналния ефект в резултат на патологичната свръхсекреция на хормона, което също е в основата на съответната класификация. Прилагат се и правилата на класификацията TNM. Трябва да се извърши подходяща диагностика, ако има клинично подозрение за хормонална активност. тип тумор хормон клиника местоположение диагностика Metastasis скорост гастрином Гастринът язви, диария панкреаса, дванадесетопръстника гастрин, секретин тест 60-90% инсулинома инсулин хипогликемия панкреаса инсулин, С-пептид, проинсулин, тест глад 10% Випом VIP воден диария Диабет Глюкагон глюкоза VIP 70% глюкагонома Erythema necrolytica панкреас глюкагон Erythema necrolytica панкреас глюкагон Страница 18 от 44
19 Класификация на NEN панкреаса стр. 19 от 44
3.3.3 Процедура за невроендокринни неоплазии на панкреаса, функционални, добре диференцирани Гастрином: виж също дванадесетопръстника гастрином а) Общи: най-често се срещат в триъгълника на гастринома (триъгълник, ограничен от дуоденома на границата на капатус/корпус на панкреаса и черния дроб), възниква спорадично или в комбинация с MEN-1 (20-30%), се среща в 3 форми: 1) гастрином, свързан с атрофичен гастрит (без свръхпроизводство на киселина) 2) синдром на Zollinger-Ellison 3) спорадичен б) клинична картина: свръхпродукция на гастрин => PUD (пептична язва заболяване) и ГЕРБ (гастроезофагеална рефлуксна болест) в) Диагностика: o Стомашен тест на гладно с PPI пробив + рН стомах 10x + pH секретин тест и BAO o Лаборатория: Хромогранин A, PTH, Ca, пролактин o Ендоскопия (включително PE и ph-метрия) и ендосонография страница 20 от 44
3.3.4 Процедура за невроендокринни неоплазии на панкреаса, нефункционални, слабо диференцирани (= G3 NEC,> 55%) Процедура за невроендокринни неоплазии на панкреаса, нефункционални, добре диференцирани (= G1/G2 -) страница 23 от 44
3.3.6 Процедура за нефункционален панкреас NEN, метастазиран Страница 24 от 44
3.3.7 Схема за проследяване на панкреаса NEN 3.4 План за лечение на невроендокринни новообразувания, тънки черва и апендикс Диагностика на невроендокринни новообразувания, тънки черва и апендикс Основни симптоми Интермитентна коремна болка Симптоми на стеноза (нефункционална NEN) Карциноиден синдром (функционален NEN) o Зачервяване, диария или оток Дистален иеюнум илеум (най-често срещан) апендикс Често мултицентричен
26 Диагностика Анамнеза Клиничен преглед Лабораторно изследване o Рутинна вътрешна лаборатория (натрий, калий, калций, фосфат, креатинин, глюкоза, албумин, билирубин, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; кръвна картина; TSH) o ХромогранинA o Серотонин o 5- Хидроксииндол оцетна киселина в 24 часа урина Клинична лабораторна предкласификация o Ендокринна активност vs. ендокринна неактивна Неинвазивни технически процедури Рентгенов гръден кош в 2 равнини Тест за белодробна функция CT торакс In-111-Octreotide-Сцинтиграфия (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Ехокардиограма Горна коремна сонография CT корем или MRT корем Инвазивни технически процедури Колоскопия MR- Капсулна ендоскопия Sellink Пещера: В случай на хормонално активни процеси, инвазивни технически процедури само след предварителна обработка, за да се избегне карциноидна криза! Страница 26 от 44
27 Класификация на NEN тънките черва Страница 27 от 44
28 Класификация NEN Приложение Страница 28 от 44
29 3.4.2 Процедура Приложение-NEN, M0 Препоръки на S2k-: В случай на локализиран бокален клетъчен карциноид (GCC), трябва да се направи дясна хемиколектомия. Далечният метастатичен GCC трябва да се лекува по същия начин като колоректалния рак. В случай на перитонеално метастатичен GCC (бокален клетъчен карциноид), трябва да се обмисли циторедуктивна хирургия с перитонектомия, аднектомия и HIPEC, ако може да се постигне R0 или R1 резекция. Страница 29 от 44
30 3.4.3 Процедура midgut-nen, метастатична процедура Тънко черво и дебелото черво-NEN, M0 стр. 30 от 44
31 3.4.5 Схема за последващи грижи за тънкото черво на NEN и приложение на страница 31 от 44
32 3.5 План за лечение на невроендокринни новообразувания Дебелото черво и ректума Диагностика на невроендокринните новообразувания Основни симптоми Обструкция Промяна в навиците на червата Кървене Болка Анемия Локализация на тумора най-вече в ректума Диагностика История Клиничен преглед Лабораторен преглед o Вътрешна рутинна лаборатория o ХромогранинА o Полипептид на пикочна киселина-полипептид Рентгенов торакс в 2 равнини o Тест за белодробна функция CT торакс In-111 октреотидна сцинтиграфия (Octreoscan) 68 Ga-Dotatoc PET (-CT) (по избор) Ехокардиограма за серотонин продуциращи тумори Горна коремна сонография CT корем или MRI корем Инвазивни технически процедури Колоскопия Ендосонография/Ултразвук на ректума Страница 32 от 44
33 Класификация на NEN дебелото черво и NEN ректума Страница 33 от 44
40 СИСТЕМНА ТЕРАПИЯ Гледайте и изчакайте Индикация Първичен nihil nocere Повишаване на времето Предварителни условия, G1 Ниско натоварване на тумора Бавен растеж на тумора По-напреднала възраст Добро представяне Състояние на множество съпътстващи заболявания Заявка на пациент Биотерапия: SSA ± IFN Индикация Контрол на симптомите при карциноиден синдром Стабилизиране на тумора при силно диференцирани тумори с нисък индекс на пролиферация, G1 (SSA) OCTREOTID-LAR: PFS: 14.3 mo i, OS: 84.7 mo. ii PROMID - Проучване LANREOTID-LAR: PFS: 32,8 месеца iii приложение на веществото доза продължителност на действие октреотид sc μg/умира, 2-4x/6h октреотид-LAR в mg/месец 4 седмици lanreotide-LA в mg/2 седмици 2 седмици Lanreotid-Autogel sc mg/месец 4 седмици Интерферон (IFN) вещество Приложение Доза Продължителност на действие Интерферон-α2A sc 3-9 MU на всеки 2 дни вечер интерферон-α2B s.c. 3-9 MU На всеки 2 дни вечер PEG-IFN (в процес на оценка) s.c μg 1x/седмица Инхибиране на триптофан хидроксилаза TELOTRISTAT ETHYL (Xermelo) iv Индикация Терапия-рефрактерен карциноиден синдром Приложение Доза Продължителност на действие TELOTRISTAT ETHYL (Xermelo) стр. 250 mg, 3 пъти на ден в продължение на 11 часа полуживот страница 40 от 44
41 Индикация за химиотерапия, G2, прогресивно ниско усвояване на SSTR, G3 + Ki-67> 10% и 55% CISPLATIN + ETOPOSID (CE) (Moertel et al., 1991) vii PFS: 8 месеца, OS: 19-дневна доза на веществото Носител разтвор Приложение Продължителност на инфузията 1-3 ETOPOSID 130 mg/m² NaCl 0,9% iv 60 минути CISPLATIN 45 mg/m² NaCl 0,9% i.v. 60 минути повторение: ден 29 индикация стомашно-чревна стр. 41 от 44
42 CISPLATIN + IRINOTECAN (Okita et al., 2011) viii PFS: 7 месеца, OS: 22 месеца дневно вещество доза носител разтвор продължителност на приложение инфузия 1 CISPLATIN 80 mg/m² i.v. 120 мин IRINOTECAN 70 mg/m² i.v. 90 минути повторение: ден 29 индикация NEC, G3 + Ki-67> 55% 2-ра линия след ETOPOSID + CISPLATIN - неуспех 5-FU + LEUCOVORIN + IRINOTECAN (FOLFIRI) (Hentic et al., 2012) ix PFS: 4 месеца, OS: 18 месеца дневно вещество доза носител разтвор продължителност на приложение инфузия 1 IRINOTECAN 180 mg/m² iv 1 ЛЕУКОВОРИН 400 mg/m² i.v. 1 5-FU, болус 400 mg/m² i.v. Болус 1 5-FU, c.i mg/m² i.v. 46 часа повторение: Ден 15 Индикация за целенасочена терапия, G1-2 2-ра линия след SSA 3-та линия след SSA + химиотерапия - прогресираща болест на неуспеха EVEROLIMUS (Afinitor) RADIANT 4 - Проба x PFS: 11 месеца дневно приложение на веществото непрекъсната терапия EVEROLIMUS 10 mg перорално SUNITINIB (Sutent) xi PFS: 11.4 месеца, OS: n.r. Дневно приложение на субстанция дългосрочна терапия SUNITINIB 37,5 mg перорално Страница 42 от 44