НОВИ ЖИВОТНИ МОДЕЛИ ЗА ПОКАЗВАНЕ НА КЛАУДИКАЦИОННИ ИНТЕРМИТЕНТИ - PDF безплатно изтегляне
1 НОВИ ЖИВОТНИ МОДЕЛИ ЗА ИНДИКАЦИЯТА CLAUDICATIO INTERMITTENS INDUATION SUSANNE VOGELSBERGER INAUGURAL DISSERTATION за получаване на степента на Dr. мед. ветеринар. в катедрата по ветеринарна медицина на университета Justus Liebig Giessen édition scientifique VVB LAUFERSWEILER VERLAG
2 Произведението е защитено с авторски права във всичките му части. Всяко използване не е разрешено без писменото съгласие на автора или издателя. Това се отнася по-специално за репродукции, преводи, микрофилмиране и съхранение и обработка чрез електронни системи. 1-во издание 2006 г. Всички права запазени. Никоя част от тази публикация не може да се възпроизвежда, съхранява в система за извличане или да се предава под каквато и да е форма или по какъвто и да е начин, електронна, механична, фотокопираща, записваща или по друг начин, без предварителното писмено разрешение на автора или издателите. st 1 Edition от VVB LAUFERSWEILER VERLAG, Wettenberg Отпечатано в Германия VVB LAUFERSWEILER VERLAG издание scientifique GLEIBERGER WEG 4, D WETTENBERG Тел: Факс:
3 От Института по физиология на животните към Университета Юстус Либих в Гисен Ръководител: проф. Д-р. У. Клаус и катедрата за сърдечно-съдови изследвания в Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Ръководител: проф. Д-р W. Linz НОВИ ЖИВОТНИ МОДЕЛИ ЗА ИНДИКАЦИЯТА CLAUDICATIO INTERMITTENS INAUGURAL DISSERTATION за получаване на докторска степен на Dr.med.vet. Изпратено от Susanne Vogelsberger ветеринарен лекар от Dernbach/WW Giessen 2006 във ветеринарния отдел по медицина на университета Justus Liebig Giessen
4 С одобрението на Катедрата по ветеринарна медицина на университета „Юстус Либих“ в Гисен Декан: Рецензент: проф. Д-р. М. Райнахер проф. Д-р У. Клаус проф. Д-р Ден на спора на В. Линц:
7 Съдържание 1 ВЪВЕДЕНИЕ ЛИТЕРАТУРА ПРЕГЛЕД НА периферно артериално заболяване (PAD) ЕПИДЕМИОЛОГИЯ и рискови фактори ЕПИДЕМИОЛОГИЯ РИСК ФАКТОРИ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА следват атеросклеротична свързани стеноза ДИАГНОСТИКА И ПАТОЛОГИЯ ТЕРАПИЯ ЛЕЧЕНИЕ НА ПОВИШЕНА сърдечносъдови рискови лечение на рискови фактори антитромбоцитна терапия на симптомите Консервативни терапия хирургична терапия предклинични модели за индикация PAOD ЦЕЛИ НА ТОЗИ РАБОТЕН МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ ЖИВОТНИ И ТЕХНИТЕ ПОЗИЦИОННО ЛЕЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРИ ЗА ИЗУЧВАНЕ НА ЦИЛОСТАЗОЛ НА МОДЕЛИ ПРИ ПЛЪХИ Инвазивно измерване на мускулна умора Неинвазивно измерване на мускулна умора
8 Съдържание МОДЕЛ НА ЖИВОТИНАТА НА МИШКАТА Измерване на ходовата производителност УПРАЖНЕНИЯ МОДЕЛИ НА ЖИВОТНИТЕ НА ПЛЪХА Индукция на едностранна исхемия на задния крайник Измерване на налягането при перфузия Измерване на мускулната умора (неинвазивна) Измерване на мускулната умора (неинвазивна) Хистологични изследвания Кръвен преглед Измерване на МИНУЛЕН МОДЕЛ МИНУЛ НА МИНУЛА МИНУЛ НА МИНУЛ МЕЖДИМУЛ МОУЛ МЕДУЛ МЕДЕЛ МОДЕЛ МИНУЛ МОУМЕЛ МОДУЛ МИНУЛ МОУЛЕМ МОДУЛ РЕЗУЛТАТИ МИНУЛ МЕДУЛ МОДЕЛ МИНУЛ МИНУЛ МИНУЛ МИНУЛ МИНУЛ МЕЖДУМА ИЗЕМИЯ НА ОБРАТНИЯ ПОТОК В РАЗВИТИЕТО НА ПЛЪХА НА МОДЕЛА В ДИАБЕТНИЯ ПЛЪХ Измерване на налягане на перфузия Измерване на мускулна умора Сила на свиване (F) и скорост на свиване (df/dt max) Време за релаксация (RZ) и скорост на релаксация (df/dt min) Измерване на мускулна умора (неинвазивна) Контракция на сила (F) и скорост на свиване (df/dt max) време за релаксация (RZ) и скорост на релаксация (df/dt min) ВАЛИДАЦИЯ НА МОДЕЛИ ZDF/GMI/CRL- (FA/LEAN) ПЛЪХОВЕ Тегло на тялото Резултати от кръвни тестове App Означение на изпитваното вещество Кръвно налягане Измерване на перфузионно налягане Измерване на мускулна умора (инвазивно)
9 Съдържание Сила на свиване Скорост на свиване Време на релаксация Скорост на релаксация ZDF/GMICRL- (FA/FA) RATTEN Тежести на тялото Резултати от изследването на кръвта Прилагане на тестовото вещество Кръвно налягане Измерване на налягането при измерване Измерване на мускулна умора (инвазивно) Контракция на скоростта Скорост на релаксация Скорост на релаксация Измерване на мускулна умора (скорост на мускулите) Контракция на мускулите Сила на контракция в µm капиляри на мускулна клетка.
10 Съдържание Класификация на симптомите (степен 1 - степен 4) Общо разстояние при неоперирани енос -/- мишки Измерване на кръвно налягане ДИСКУСИЯ НОВИ ЖИВОТНИ МОДЕЛИ ВАЛИДАЦИЯ НА ЖИВОТНИ МОДЕЛИ РЕЗЮМЕ РЕЗЮМЕ ОБЯСНЕНИЕ ОБЯСНЕНИЕ
11 Съкращения Списък на съкращенията A. Arteria Aa. Arteriae ABI глезен брахиален индекс ADP аденозин дифосфат ASA ацетилсалицилова киселина BH 4 Тетрахидробиоптерин BSI Bandeiraea simplicifolia I-изолектин С клас Целций C57BL/6 инбридирана линия лабораторна мишка приблизително Ca 2+ лагер cgmp cm CRL CRP df/dt max dos/Мишки и сътр. F FDA gg/s HbA 1C HDL IGF IgG Kg KHK LDI калциеви йони цикличен аденозин монофосфат цикличен гуанозин монофосфат сантиметри (10-2 метра) Charles River Laboratories C-реактивен протеин скорост на контракция скорост на релаксация ендотелна NO синтаза приложение мишки с дефицит enos мишки на al Втори гликиран хемоглобин липопротеин с висока плътност инсулин като растежен фактор имуноглобулин гама килограми коронарна болест на сърцето лазерно доплер изображение
12 съкращения LDL липопротеин с ниска плътност М. Musculus max. максимум мин минути ml милилитър mm милиметър mmhg милиметър живак mmol milimole ms милисекунда n номер ма милиампер MW средна стойност NADPH никотинамид аденин динуклеотид фосфат NO азотен оксид OP операция p ниво на значимост PAOD периферна артериална оклузивна болест PBS фосфат буфериран PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG фосфатен PDG E 1 PGI 2 Простациклин I 2 PLC Пропионил-L-карнитин Ppm части на милион PTA перкутанна транслуминална ангиопластика ROS реактивен кислород видове RZ време за релаксация s. ° С. подкожна SEM стандартна грешка на средния sgc разтворим гуанилат циклаза V. Vena обем обем
13 съкращения напр. Б. например ZDF Ratte Zucker диабетичен мастен плъх
15 Въведение 1 Въведение Периферната артериална оклузивна болест (PAD) е често срещана проява на системна атеросклероза при възрастни хора (Ouriel 2001). Стесняването на артериите, причинено от атеросклероза, води до намален приток на кръв към мускулите на крайниците. По-голямата част (2/3) от пациентите са безсимптомни (стадий I според Fontaine), но могат да бъдат идентифицирани чрез намален брахиален индекс на глезена (ABI) 16 Въведение Въпреки това, наличните в момента предклинични модели за индикация PAOD не са стандартизирани и също до голяма степен не са валидирани с клинично ефективни вещества. Следователно целта на тази работа е да се разработят нови, стандартизирани in vivo модели за индикаторно интермитентно накуцване, които са възможно най-близки до клиничната ситуация. Тези модели трябва да се основават на настоящия терапевтичен стандарт Цилостазол може да бъде валидиран и след това може да се използва за тестване на нови вещества за развитие
18 Преглед на литературата Може да се покаже, че колкото по-изразена е оклузията, толкова по-висока е смъртността (Hiatt 2001). Фигура на годишната смъртност при пациенти с PAD (модифициран от Diehm et al. 2004) Рискови фактори PAD често засяга по-възрастни пациенти (Ouriel 2001). Рискът от развитие на PAOD се удвоява на всеки десет години след 40-годишна възраст (Hiatt 2001). Освен възрастта, пушенето е един от най-големите рискови фактори. В сравнение с непушачите, пушачите имат 1,7 до 5,6 пъти по-голям риск от развитие на PAD и са три пъти по-склонни да страдат от симптоми (Fowkes et al. 1992, Dormandy & Rutherford 2000). Освен това рискът от ампутация е 11% при пациенти с пушене и 0% при пациенти с непушачи (Dormandy et al. 1999). Захарният диабет също е рисков фактор за развитие на PAOD. Не е ясно обаче дали самият диабет (Dormandy et al. 1999) или 16-те, които се срещат при това заболяване