Нови терапевтични възможности за рак на белия дроб
Нилс Райнмут и Майкъл Томас, клиника Торакс в Университетската болница в Хайделберг.
Белодробният карцином е най-честата свързана с тумора причина за смърт при мъжете в Германия и третата по честота при жените (след тумори на гърдата и колоректален рак). В допълнение към никотина, други замърсители като азбест, радон, катран, петрол, хромати и никел, както и определена генетична детерминация са известни като рискови фактори. Хистологично се диференцират дребноклетъчни (приблизително 20% от белодробните карциноми) и недребноклетъчни тумори, като последните се диференцират допълнително в плоскоклетъчен карцином, аденокарцином и едроклетъчен/недиференциран карцином. Поради локално напредналия растеж или в резултат на съществуващи отдалечени метастази, туморът е неоперабилен при повече от 60% от пациентите по време на диагностицирането [1]. Следователно прогнозата е лоша като цяло; средната 5-годишна степен на преживяемост при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) за всички туморни стадии е 10% [1].
Инхибитори на EGFR тирозин киназа
С TKIs Gefitinib и Erlotinib са изследвани две вещества в клинични проучвания, които са постигнали изключително положителни резултати в предклинични проучвания, включително значително намаляване на пролиферацията и миграцията на туморни клетки, както и повишена апоптоза на белодробни карциномни клетки [4]. След първоначално също много обнадеждаващи резултати от клинични проучвания фаза II, не може да се докаже значително подобрение на общата преживяемост в няколко проучвания фаза III с допълнително приложение на ерлотиниб или гефитиниб към платиносъдържаща комбинирана химиотерапия при подход от първа линия (прегледано в [7, 8-ми]). За разлика от това, сравнение между монотерапията с ерлотиниб и плацебо в голямо проучване фаза III (BR-21) при 731 пациенти с метастатичен или локално напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб, които са прогресирали след поне една химиотерапия, показва значително предимство за ерлотиниб по отношение на Обща преживяемост (6.7 срещу 4.7 месеца, стр. 1
Гефитиниб е тестван в подход на изследване, подобен на този, използван в проучването BR-21 при 1692 пациенти с прогресиращ недребноклетъчен рак на белия дроб (ISEL). За разлика от проучването с ерлотиниб, няма значително подобрение в общата преживяемост на гефитиниб в сравнение с чисто поддържаща терапия (5,4 срещу 5,1 месеца, p = 0,087) [10], което доведе до интензивни дискусии на дизайна на изследването, като например Набиране на по-голям брой пациенти с лош отговор на предишни терапевтични режими като възможна причина за различните резултати от проучването (частична или пълна ремисия като най-добрият отговор на предишна химиотерапия в проучването BR21 38% от наетите пациенти; ISEL 18%).
В друго проучване от фаза III (INTEREST), което беше представено на тазгодишната Световна конференция по рак на белия дроб (WCLC), подобна обща преживяемост за гефитиниб (250 mg/ден) е постигната при 1466 пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб при подход от втора линия По-добра поносимост и по-високо качество на живот са демонстрирани в сравнение с доцетаксел, одобрена химиотерапия от втора линия (средна преживяемост за гефитиниб 7,6 месеца; за доцетаксел 8 месеца) [11]. В подгрупата пациенти с EGFR FISH положителни тумори, които показаха особено добър отговор и обща преживяемост в проучването BR21 [12], нямаше по-добра преживяемост с гефитиниб, отколкото с доцетаксел. Пациентите с EGFR мутации показват по-добра обща преживяемост и в двете терапевтични групи, отколкото общата популация от проучването, без значително предимство от терапията с гефитиниб [11].
Гефитиниб и ерлотиниб имат едно и също общо перорално ежедневно приложение. Елиминирането се извършва след чернодробен метаболизъм чрез механизма на цитохром Р. Обикновено терапиите се понасят добре от пациентите. Рядко се наблюдават значителни депресивни странични ефекти в костния мозък. Фокусът е върху развитието на подобен на акне обрив (главно в областта на деколтето и лицето) и диария, която може да се появи в до 25-75% и 10-50% от случаите. Средното време до появата на обрива е 8 дни (средната диария се развива в рамките на 12 дни). Подобните на акне кожни промени обикновено се характеризират със сухота на кожата и сърбеж и често се контролират лесно с локална терапия. При тежки случаи е необходимо намаляване на дозата или прекъсване на терапията. Сериозни нежелани реакции като интерстициална пневмония се появяват рядко (2
EGFR антитела
Като алтернатива на малките молекули EGFR TKI, е разработено хуманизирано моноклонално антитяло срещу извънклетъчния лиганд свързващ домен на EGFR (Cetuximab, Erbitux®). В случай на положителни данни в комбинация с иринотекан за колоректални карциноми [13], което доведе до одобрение за терапия на EGFR-позитивни колоректални карциноми в комбинация с иринотекан след предходна терапия с иринотекан, приложението в NSCLC в комбинация с цисплатин и винорелбин Тестван подход от първа линия. Цетуксимаб се прилага интравенозно веднъж седмично. Тъй като в допълнение към кожните реакции (аналогични на описаните за EGFR TKI), често се появяват реакции на свръхчувствителност (като треска, студени тръпки, гадене и задух) към антителата, пациентите трябва да получат поне един антихистамин като премедикация.
Инхибитори на мулти-тирозин киназа
Разработени са различни вещества с малка молекула, които едновременно инхибират няколко различни рецептора с активност на тирозин киназа, така наречените мулти-тирозин киназни инхибитори или многоцелеви инхибитори. Всички вещества все още са в клинично или предклинично развитие. Някои инхибитори ще бъдат разгледани накратко като примери.
Възможни биомаркери на анти-VEGF терапия
В сравнение с EGFR-TKIs, има малко данни за възможни предиктори на анти-VEGF терапия от клинични проучвания. При 166 пациенти в проучването ECOG4599, различни маркери (VEGF, bFGF, s-ICAM, Е-селектин) бяха оценени в серума на пациента преди и 7 седмици след началото на терапията и представени на годишния конгрес на ASCO 2006 [31]. Намалена концентрация на s-ICAM (дисплей: