Нови терапевтични подходи за NAFLD и много реални данни - хепатология - Universimed -
Вътрешни болести 1
KH Barmherzige Brüder Виена
На най-големия американски конгрес на черния дроб тази година хиляди хепатолози се срещнаха отново в Сан Франциско за научен обмен. При лечението на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) има надежда за нови лекарства, които подобряват чернодробните мазнини, както и възпалението и фиброзата. Бяха представени и много реални данни за вирусен хепатит и холестатично чернодробно заболяване.
NAFLD: Промяна на начина на живот все още на първа линия
„Новите обещаващи лекарства за NAFLD показват добри резултати, но модификацията на начина на живот все още е основен приоритет“, подчерта проф. Д-р. Сидни Барит, Университет на Северна Каролина в Чапъл Хил. Например, анализ на данните от 2701 пациенти с мастен черен дроб от кохортата на Националното изследване на здравето и храненето (NHANES III) показва ясно намаляване на смъртността, ако те спазват препоръките за физическа активност в съответствие с насоките на СЗО. 1 Те препоръчват 150–300 минути умерени или 75–150 минути усилени аеробни тренировки за издръжливост и силови тренировки на големи мускулни групи два пъти или повече пъти седмично. 2 "В допълнение към намаляването на риска от хепатални усложнения, метаболитният рисков профил на пациентите по отношение на диабет и сърдечно-съдови фактори трябва да бъде намален, за да се намали както специфичната, така и общата заболеваемост и смъртност", продължи Барит.
Антидиабетните лекарства намаляват чернодробните мазнини
В момента интензивно се изследва степента, до която одобрените антидиабетни лекарства имат предимство при лечението на NAFLD. Например Novo Nordisk успя да покаже значителни и зависими от дозата намаления и нормализации на ALT при до 46% от пациентите след 52 седмици лечение на дългодействащия GLP-1 рецепторен агонист семаглутид. 3 Понастоящем продължава проучване на фаза III с краткодействащ лираглутид. SGLT2 инхибиторът дапаглифлозин също води до намалено съдържание на черни и висцерални мазнини, намаляване на теглото и подобряване на чернодробните стойности при диабетици с NAFLD.
Новите лекарства носят надежда за терапията с NAFLD/NASH
Иновативни терапевтични подходи в NAFLD
В момента се разработват множество нови терапевтични средства за лечение на NAFLD (табл. 1).
Aramchol ™, модулатор на SCD1, показва значително намаляване на чернодробните мазнини, NAS, чернодробните стойности (ALT, AST) и HbA1c в проучването ARREST в продължение на 12 месеца с добра поносимост. 6-то
Компанията Madrigal следва изцяло нов подход с MGL-3196 като специфичен за черния дроб и селективен агонист на β-рецептор на щитовидната жлеза, който се изразява главно в черния дроб и неговото активиране след 36 месеца до метаболитни ефекти, намаляване на чернодробните мазнини и подобряване на Биомаркери на фиброза (ELF, CK-18) и чернодробна хистология, стойности на липидите в кръвта и чернодробните ензими. 7 странични ефекти от активиране на рецептори на щитовидната жлеза (в щитовидната жлеза) като тахикардия могат да бъдат избегнати. Подобни успехи по отношение на съдържанието на мазнини в черния дроб и LDL-C могат да бъдат постигнати с агониста на щитовидната жлеза-рецептор VK2809, който също е в процес на разработка, само след 12 седмици. 8-ми
Поради за съжаление неубедителните данни от проучването на CENTAUR за ценикривирок, подходът за развитие трябваше да бъде преразгледан основно. Следователно, в сътрудничество с Allergan и Novartis, комбинацията от ценикривирок с нестероидния FXR агонист Tropifexor вече е проучена успешно по отношение на безопасността и фармакокинетиката и е представен дизайнът на проучването на фаза IIb. 9 Novartis също е сключила подобно сътрудничество с Pfizer. Gilead също прилага подобен подход в проучването ATLAS, при което FXRAgonist (GS-9674), инхибитор на ASK1 (GS4997) и инхибитор на ацетил-CoA карбоксилазата (ACCi, GS-0976) се тестват индивидуално и в комбинация . "Става все по-ясно, че комбинираните стратегии са следващата стъпка за компаниите на този бъдещ пазар", каза проф. Ринела Маккарти, Северозападен университет, Чикаго, в краткия доклад на NAFLD. Във всеки случай, 2019 ще бъде вълнуваща година за NAFLD, тъй като се очакват много дати от проучване на Фаза III.
Напредъкът при холестатичните заболявания
За холестатични чернодробни заболявания нови реални данни допълнително потвърждават ефективността на обетихоловата киселина (OCA) при лечението на PBC. 10 Алкалната фосфатаза и гама-GT са ефективно намалени със стабилни стойности на билирубин. Най-подходящият страничен ефект е сърбеж при около една трета от пациентите. Намаляването на стойностите на HDL също доведе до обмислянето на допълнителна комедикация в допълнение към урсодезоксихолевата киселина (UDCA) с фибрати, които обаче досега са били извън етикета в PBC. В откритото продължение на проучване фаза III POISE, профилът на безопасност е добър в продължение на 36 месеца, с ниска степен на чернодробна декомпенсация при OCA терапия.
Представени бяха 52-седмични данни от текущо проучване на фаза IIb за употребата на селективния PPAR-d агонист Seladelpar след неадекватен отговор или непоносимост към UDCA. 11 Представени бяха добри резултати по отношение на ALT (медиана –31%) и параметри на холестаза (медиана на AP –46%). Сърбеж не се съобщава от пациенти, получаващи тази терапия.
С GS-9674 Gilead включи нестероиден FXR агонист в надпреварата срещу първичния склерозиращ холангит (PSC) и успя да постигне добри антихолестатични ефекти и намаляване на чернодробните стойности, без да причинява сърбеж. Поради тяхната антифиброзна ефикасност, както GS-9674, така и OCA понастоящем се изследват в проучвания за одобрение за лечение на NASH, за да могат да се лекуват напреднали стадии на фиброза и при двете заболявания по потенциално обратим начин. За PBC обикновено е показано, че дори нивата на билирубин в нормалните граници, независимо дали лечението с UDCA или не, са свързани с повишена смъртност.
Вирусен хепатит под контрол?
От една страна, солиден успех за навлизането на инхибитора Myrcludex B при хронична ко-инфекция на хепатит B/D по отношение на потискане на РНК на хепатит D и намаляване на HBs антигена беше показан по комплекса от теми за вирусен хепатит. 12
От друга страна, AbbVie представи висок процент на излекуване за пациенти с компенсирана цироза на дете В с профил на страничните ефекти, сравним с този на пациенти от дете А (Експедиция - 8, фаза IIIb). 13 Реални данни за софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (Vosevi ®) потвърждават степента на излекуване> 93% при лечението на предварително лекувани пациенти. 14 Настоящите терапевтични режими са обобщени в таблица 2.
Изкореняването на хепатит С е предвидената следваща стъпка. „В момента Египет пое водеща роля с много амбициозна програма“, подчертава проф. Йордан Фелд, Изследователски институт на общата болница в Торонто.
Успех при хепатоцелуларен карцином (HCC)
Източник: AASLD, 9-11 септември. Ноември 2018 г., Сан Франциско