Нови данни за метформин за стара молекула - Swiss Medical Review
обобщение
Страничните ефекти на метформин са добре известни и се състоят основно от храносмилателни проблеми. Макар и рядко, опасяващото се усложнение е лактатна ацидоза, която може да възникне особено при тежко бъбречно заболяване или при условия на хипоперфузия. Целта на тази статия е да направи преглед на терапевтичните показания, рискове и ползи от това антидиабетно лекарство, но също така и да обсъди нови доказателства, свързани с неговия механизъм на действие и условия, увеличаващи риска от лактатна ацидоза.
Въведение
Лечението на диабет тип 2 има за цел да коригира хипергликемията, да намали риска от микро и/или макро-съдови усложнения, както и смъртността. Изборът на медикаментозно лечение трябва да бъде индивидуализиран според характеристиките на пациента (по-специално възраст, тегло, съпътстващи заболявания, степен на хипергликемия, придържане към лечението) и на лекарството (гликемична ефективност, риск от хипогликемия, странични ефекти, дългосрочни полза., разходи). 1.2
Метформин, бигуанид, екскретиращ се чрез бъбреците, е антидиабетна молекула, която се използва от много години и понастоящем се счита за първи избор в монотерапията според насоките на европейското и американското общество на диабета, публикувани през 2012 г. 1 и модифицирани през 2015 г. 2
Механизъм за действие
Метформин намалява инсулиновата резистентност и не предизвиква хипогликемия. Той увеличава използването на глюкоза в периферните тъкани (черен дроб и скелетни мускули). Метформин намалява производството на чернодробна глюкоза. 3 Всъщност, за разлика от сулфанилурейните продукти, бигуанидите нямат секретиращо инсулин действие, което означава, че тази молекула действа независимо от инсулина.
In vivo метформинът действа предимно в черния дроб и скелетната мускулна тъкан чрез повишаване на инсулиновата чувствителност на тези органи.
Към днешна дата механизмът на действие на метформин е слабо разбран. Всъщност основната хипотеза беше, че тя активира AMP-активирана протеин киназа (AMPK). Екип от изследователи от Йейлския университет обаче наскоро демонстрира механизма на действие на тази древна молекула. Метформин инхибира митохондриалната изоформа на глицерофосфат дехидрогеназа (mGPD), ензим, който катализира превръщането на глицерофосфат (G3P) в дихидроксиацетон фосфат (DHAP), което води до намалено превръщане на лактат в пируват. 4 По този начин използването на глицерол и лактат като субстрати за глюконеогенеза намалява и концентрацията на глицерол и лактат се увеличава в плазмата (Фигура 1). 4.5
Механизъм на действие на метформин
Терапевтични показания и действие на метформин
Според Швейцарския сборник с лекарства, метформин е показан за лечение на диабет тип 2, когато диетата и физическата активност са недостатъчни за нормализиране на нивата на кръвната захар. На практика е обичайно въвеждането на орален антидиабет директно в допълнение към хигиенните диетични мерки, тъй като малко пациенти са достатъчно мотивирани да бъдат лекувани само от тези мерки. Това разбира се зависи и от основния HbA1c.
Друго, по-малко известно показание за метформин е добавянето му към инсулинова терапия при диабет тип 1, особено при наличие на инсулинова резистентност. Този подход обаче е предмет на малко проучвания и това указание трябва да се прави с повишено внимание само след съвет от специалист.
По същия начин употребата на метформин при гестационен диабет трябва да бъде предмет на експертна оценка и общо решение. За група добре подбрани пациенти метформинът е интересна алтернатива на инсулина (инжекционен и който понякога може да причини наддаване на тегло и повишен риск от хипогликемия). Трябва обаче да се внимава за трансплацентарното преминаване на метформин, чието въздействие върху развитието на плода и дългосрочните ефекти не са известни.
Ефекти върху кръвната захар
Метформин може да се използва като монотерапия или с други перорални лекарства за диабет или инсулин. Като монотерапия, метформин намалява кръвната захар на гладно с приблизително 20% и намалява HbA1c с 1 до 2%, което е подобно на ефективността на сулфонилурейните производни. 6,7 За постигане на оптимален гликемичен контрол може да се комбинира с други антидиабетни средства като сулфонилурейни продукти, глиниди, инхибитори на алфаглюкозидаза, пиоглитазон, инхибитори на котранспортер 2 на натрий-глюкоза (SGLT2), агонисти на рецептора на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), дипептидил -пептидаза IV инхибитори (DPP4; глиптини) или инсулин.
Рискът от хипогликемия е почти нулев при пациента, който приема само метформин при нормални обстоятелства, но хипогликемия може да възникне, ако енергийният прием е недостатъчен, ако пациентът се ангажира с тежки физически упражнения, без да се увери, че има допълнителни калории или ако приема други анти- диабетно средство или алкохол едновременно.
Ефект върху теглото
При затлъстелите хора метформин насърчава умерено намаляване на теглото или стабилизиране на теглото, за разлика от наддаването на тегло, свързано с лечението с инсулин или сулфонилурея. 7
Ефекти върху честотата на ракови заболявания
Медицинската литература редовно съобщава за връзка между диабет, особено тип 2, и рак, главно въз основа на наблюдателни проучвания. 8,9 Предложените хипотези за тази връзка между диабет и рак са клинична хипергликемия и/или инсулинова резистентност и компенсаторна хиперинсулинемия. 8 В същото време данните се сближават, за да се предположи, че употребата на метформин намалява честотата на различни видове рак, вероятно чрез намаляване на хипергликемията и особено на хиперинсулинемията. 8
От друга страна, метформин действа върху клетъчните сигнални пътища като AMPK, за който е известно, че стимулира туморни супресори като LKB1 или инхибира mTOR протеина (бозайникова цел на рапамицин), който е мощен растежен фактор и пролиферация. 9