Нова ера в лечението на хронична лимфоцитна левкемия, насочена терапия - доклад на гвардия

Традиционно хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) се разглежда като лениво заболяване, т.е. има дълга клинична еволюция. В действителност, естествената история на LLC показва големи вариации от един човек на друг. При някои пациенти хроничната лимфоцитна левкемия е агресивно, бързо прогресиращо заболяване, което дава на пациента перспектива за 3-4 години цялостно оцеляване. Смъртта настъпва често поради усложнения на заболяването.

хронична

Статистиката показва това:

  • една трета от пациентите с ХЛЛ никога не се нуждаят от лечение.
  • друга трета от пациентите имат ленив ход, последван от прогресия на заболяването. Половината от пациентите от тази категория не се нуждаят от лечение по време на поставяне на диагнозата, а терапевтичният подход се нарича „бдително чакане“ и включва извършване на кръвна картина и клиничен преглед на всеки 3-12 месеца.
  • останалите една трета от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия имат активна, агресивна форма на заболяването, която изисква незабавно лечение.

LLC счита се за нелечима болест и в повечето случаи прогресията е бавна. Много хора водят нормален живот и са активни в продължение на много години - дори десетилетия. Доказано е, че ранните интервенции не подобряват степента на оцеляване или качеството на живот, поради което LLC в ранните етапи не се лекува. Вместо това пациентът се наблюдава. Решението за започване на лечение се взема, когато клиничните прояви на заболяването и кръвната картина показват, че заболяването е станало активно и засяга качеството на живот.

Клинични стадийни системи Небето и Бине те могат да помогнат при вземането на решение за започване на лечение.

Химиотерапията е ефективна в LLC?

LLC е нелечимо с текущо лечение, основано на химиотерапия. Първоначалното лечение може да доведе до дългосрочен отговор, който може да надвишава 3 години, но всички пациенти в крайна сметка рецидивират и се нуждаят от допълнителни терапии.

През последните години идентифицирането на биомаркери и появата на персонализирани терапии променят начина на лечение на болестта и променят живота на пациентите с ХЛЛ.

Както при другите видове рак, химиотерапията се използва от десетилетия като основно терапевтично оръжие в LLC. Химиотерапията обаче е неспецифична и е свързана със значителни токсични ефекти, поради което продължителността на лечението и неговото ниво са ограничени при по-възрастни пациенти с по-лошо физическо състояние. Те всъщност съставляват по-голямата част от населението с ХЛЛ, които се нуждаят от лечение.

Пациентите в напреднала възраст често имат едно или повече съпътстващи заболявания, което не им позволява да следват и толерират химиотерапия или дори конвенционална имунотерапия.

Химиотерапията е свързана с повишен риск от токсичност и вторични злокачествени заболявания, по-специално миелоидни злокачествени заболявания, което допълнително накланя баланса риск-полза в ущърб на химиотерапията като терапевтичен вариант за ХЛЛ. Следователно, активното лечение се забавя при няколко пациенти поради опасения относно ранното прилагане на химиотерапия поради риск от токсичност и ускорена клонна еволюция на заболяването.

Друга важна категория е тази на пациенти с висок цитогенетичен риск, за които има малко ефективни терапевтични възможности, тъй като те имат присъща резистентност и неоптимален отговор на лечение, основано на химиотерапия и имунотерапия.

Трансплантация на стволови клетки

Трансплантацията на стволови клетки е показана само при определени категории пациенти - тези с висок риск или при форми на заболяване, много устойчиви на лечение. За тази процедура се използва химиотерапия със или без лъчетерапия, във високи дози, за унищожаване на засегнатия костен мозък, в процес, наречен кондициониране. След това стволовите клетки се трансплантират на пациентите. Има два вида трансплантация - алогенен, което включва стволови клетки, събрани от донор и автоложна, което включва използването на стволови клетки на пациента. По-често се използва алогенна трансплантация, тъй като събирането на стволови клетки на пациента може да включва и събиране на ракови клетки. Алогенната трансплантация обаче включва много животозастрашаващи усложнения и не е опция за възрастни хора или хора с множество съпътстващи заболявания.

Повечето пациенти с ХЛЛ не отговарят на условията за трансплантация на стволови клетки поради възрастта и съпътстващите заболявания.

Персонализирано лекарство при хронична лимфоцитна левкемия

В този контекст, Появата на нови персонализирани терапии за лечение на ХЛЛ е наистина исторически момент, предоставяне на шанс за живот на пациенти, за които разтвори за лечение са или стават недостатъчни по време на заболяването.

Прилагането на персонализирани лекарства от ново поколение не се основава на принципа, че „едно и също лекарство е подходящо за всеки“ (En. един размер е подходящ за всички), какъвто е случаят с химиотерапията. Идентифицирането на биомаркери чрез специфични генетични тестове е ключът към избора на правилното, персонализирано лечение за всеки пациент. По този начин пациентите, които познаваме, имат шанса да реагират добре на лечението, са специално подбрани и, от друга страна, много от страничните ефекти ще бъдат избегнати.

Какво се е променило в лечението на LLC и как изглежда бъдещето?

Двата значителни напредъка в управлението на LLC са идентифицирането на биомаркери и нехимиотерапевтични възможности за лечение. Тези опции включват имунотерапии и целеви терапии.

Целеви терапии е една от тези персонализирани възможности за лечение, които включват използването на молекули, насочени срещу компоненти на раковите клетки, които ги диференцират от нормалните клетки, без последните да страдат.

Какви видове целенасочени терапии за CLL съществуват?

  • Моноклоналните антитела атакуват злокачествените клетки и ги спират да растат. Те се използват самостоятелно или в комбинация с химиотерапия. Те обикновено се дават интравенозно в продължение на няколко часа по време на лечебна сесия.

Ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб са антитела, насочени срещу CD20 антигена на повърхността на В лимфоцитите.

алемтузумаб е моноклонално антитяло, което се свързва с CD52, протеин на повърхността на зрели лимфоцити. Антитялото се използва в линия II за ХЛЛ и е одобрено от FDA за пациенти, които са били лекувани с алкилиращи агенти и за които химиотерапията не е работила.

  • Инхибитори на тирозин киназа. Тези нови лекарства блокират специфични протеини, наречени кинази, които злокачествените клетки имат, и им помагат да растат. Приложението е перорално под формата на капсули или таблетки. Този клас включва:
    • Ибрутиниб
    • Иделалисиб

Ибрутиниб е малка молекула, която инхибира Bruton тирозин киназа (TKB). LLC е рак със зрели В клетки и взаимодействията между раковите клетки (злокачествени) и туморната микросреда играят много важна роля за разпространението на болестта. BCR - рецепторът на В клетка - е ключов елемент в предаването на сигнали в клетката, които позволяват на раковите клетки да растат. Ибрутиниб е разработен, за да инхибира определени клетъчни сигнални пътища, като по този начин предотвратява разпространението и оцеляването на злокачествените клетки.

Иделалисиб инхибитор на фосфатидилинозитол3-киназа (PI3k) е одобрен от Европейската агенция по лекарствата през 2014 г. за пациенти с рецидиви на ХЛЛ.

  • Ново лечение, което изключва използването на химиотерапевтици е венетоклакс - селективен инхибитор от семейството на протеини BCL-2 (В-клетъчен лимфом-2), участващ в онкогенни и апоптотични механизми (програмирана клетъчна смърт).

Понастоящем първата линия на лечение на ХЛЛ, възстановена в Румъния, е химиотерапия в комбинация с анти-CD20 моноклонално антитяло или само ибрутиниб.

Какво следва?

CAR-T терапията се промени през последните години в начина, по който се подхожда към хематологичните новообразувания. Т-лимфоцитите, модифицирани чрез биотехнологични техники и насочени срещу CD19 антиген на повърхността на В-лимфоцитите, демонстрират в проучванията своята ефективност, но също така и траен отговор при рефрактерни или рецидивиращи В-клетъчни новообразувания.

Например в изследване JCAR014 на фаза I/II 15 от 22 пациенти са постигнали преследваните цели. 4 пациенти реагираха напълно на терапията и при 15 пациенти изследването на костния мозък показа липса на заболяването след терапия с CAR-T. Общият процент на отговор на 4 седмици е 70%.

За да се увеличи ефектът от персонализираните терапии при ХЛЛ, това изисква както отлични взаимоотношения между лекар и пациент, така и повишено ниво на участие в образованието на пациента и неговото семейство, както и информираността на властите да инвестират в уреждането на генетични тестове. по време на диагностицирането, както и за избор на най-подходящото лечение за пациента.

За повече информация за LLC прочетете също: