Нежелани лекарствени реакции Кои лекарства са диабетогенни
Петри, Холгер
Лекарствата могат да доведат до нарушен глюкозен толеранс и ятрогенен захарен диабет. Този метаболитен страничен ефект може да бъде разпознат на ранен етап с подходящ скрининг за диабет.
Ако възникне нарушение на глюкозния толеранс, причините трябва да включват и нежелан лекарствен ефект. Лекарствата могат да доведат до захарен диабет по различни механизми. Някои от тях са класови ефекти, други са специфични за веществото характеристики (таблица).
Бета-блокерите и тиазидните диуретици са свързани с нарушения на толерантността към глюкозата (1). Бета-блокерите намаляват сърдечния дебит чрез блокиране на бета-1 рецепторите. Неселективните бета-блокери намаляват дилатацията на периферните кръвоносни съдове, стимулирани от бета-2 рецепторите. Като цяло периферната тъкан е по-слабо снабдена с кръв и следователно глюкозата се абсорбира по-слабо от мускулите (1). По този начин неселективните бета-блокери като карведилол и пропранолол, както и соталол, който се използва като антиаритмик, имат по-висок диабетогенен потенциал от бета-1-селективните бета-блокери като бисопролол, метопролол и небиволол. Но абсолютният риск е нисък. Хипергликемията дори не е посочена като възможен страничен ефект в специализираната информация за бисопролол и небиволол-съдържащи препарати (2, 3).
Тиазидните диуретици са диабетогенни, като увеличават чернодробната инсулинова резистентност и стимулират освобождаването на глюкоза от черния дроб (1). Ефектът, повишаващ кръвната захар, зависи от дневната доза. При ниски дози тиазиди (пример: хидрохлоротиазид, HCT: 12,5–25 mg на ден), фармакологичният фокус е върху директния съдов ефект и по-малко върху диуретика (4). В резултат на това калиуретичният ефект не е много изразен. Намалените нива на калий насърчават нарушение на глюкозния толеранс чрез инхибиране на секрецията на инсулин. Ако приемем нормокалемични стойности, тиазидните диуретици се представят поне толкова добре, колкото и другите антихипертензивни лекарства в анализи на подгрупи, дори при пациенти със захарен диабет (5). При пациенти със захарен диабет се препоръчват бета-блокери и тиазидни диуретици, както и АСЕ инхибиторите/ангиотензиновите рецептори и блокерите на калциевите канали (6).
Бета-2 адренорецепторните агонисти като бамбутерол, кленбутерол и тербуталин предизвикват хипергликемични ефекти чрез стимулиране на гликогенолиза в черния дроб и мускулите, медиирани от бета-2 рецептори (7).
Според информацията от специалиста, теофилинът причинява хипергликемия много често (8). Метилксантин индиректно стимулира бета-2 рецепторите по дозозависим начин чрез повишено освобождаване на ендогенни катехоламини (9).
Бета-2 адренорецепторните агонисти и теофилин могат да понижат серумните нива на калий (8, 10). Поради разнообразието от различни устройства, бронходилататорите се предпочитат за инхалация при терапия на обструктивни респираторни заболявания. Терапевтичното наблюдение на лекарството е задължително по време на терапията с теофилин (11). Стойностите на калий трябва да се поддържат в нормалните граници.
Депресивните и шизофреничните разстройства са свързани с повишен риск през целия живот от развитие на захарен диабет. Ендогенните и имунологични фактори, както и генетичната уязвимост в допълнение към нездравословния начин на живот допринасят за промените в хомеостазата на глюкозата, независимо от предписанието на лекарството (12). Наднорменото тегло или затлъстяването са свързани с нарушения на метаболизма на въглехидратите. Повишеният индекс на телесна маса (ИТМ) е съществен рисков фактор за развитието на захарен диабет тип 2. Повишената маса на телесните мазнини при затлъстелите хора, особено висцералната мазнина, обикновено се свързва с инсулиновата резистентност. Около 80 процента от случаите на захарен диабет тип 2 могат да бъдат проследени до затлъстяване (13). Чрез наддаване на тегло, психотропните лекарства благоприятстват клиничната проява на захарен диабет тип 2.
След лечение с атипични антипсихотици клозапин и оланзапин, около десет до 40 процента от пациентите наддават значително (> 10 процента от първоначалното тегло). По време на терапията с атипичните палиперидон, кветиапин и рисперидон средното наддаване на тегло след два до три месеца е 1,5–3,0 kg. От класическите антипсихотици веществата с фенотиазин и тиоксантенова структура могат да увеличат телесното тегло (14).
Трицикличните антидепресанти, както и миансерин и миртазапин често водят до наддаване на тегло. Този неблагоприятен профил на страничните ефекти трябва да се приема при депресия при пациенти с диабет само ако има допълнителни индикации за употребата на трициклични средства. Това е по-често в клиничната практика, например при коморбидна диабетна невропатия и свързаните с нея болкови синдроми (15).
Стабилизаторите на настроението карбамазепин, литий и валпроат също могат да увеличат теглото (14). Например, в едно проучване валпроатът увеличава телесното тегло средно с 5,8 kg за 32 седмици (16).
В допълнение към карбамазепин и валпроат, сред антиконвулсантите са габапентин и прегабалин, приемът на които често се свързва с наддаване на тегло (17, 18).
Глюкокортикоидите подпомагат производството и освобождаването на чернодробна глюкоза. В същото време в периферната тъкан се развива намалена инсулинова чувствителност (19). При пациенти без известен диабет съществува 1,4 до 2,3 пъти риск от развитие на диабетна метаболитна ситуация в резултат на стероидна терапия (20). Когато се диагностицира индуцирана от глюкокортикоиди хипергликемия, трябва да се има предвид фармакодинамиката на стероидите. При обичайната единична доза преднизолон сутрин нивата на кръвната захар на гладно обикновено са нормални. Диабетна метаболитна ситуация по време на терапия със стероиди може да бъде установена по-надеждно с измерване на кръвната захар след хранене, за предпочитане два часа след обяд. През това време преднизолон достига максималния си ефект. Ежедневният профил на кръвната захар е необходим, когато приемате няколко дни и когато използвате по-дълго ефективни кортикоиди (19).
След трансплантация на органи, захарният диабет се среща относително често. Той е посочен като захарен диабет след трансплантация (PTDM) или „нововъзникващ диабет“ след трансплантация на органи (NODAT) (21).
Инхибиторите на калциневрин циклоспорин и такролимус имат диабетогенни свойства. Диабетогенните ефекти са многофакторни. И двете вещества имат дозозависим токсичен ефект върху бета клетките и намаляват синтеза и секрецията на инсулин (21).
Докато не е известно, че микофенолат мофетил има никакви диабетогенни ефекти, mTOR инхибиторът сиролимус намалява глюкозозависимата секреция на инсулин (21)
Дори когато се диагностицира диабет след трансплантация, самото измерване на нивото на кръвната захар на гладно не е достатъчно. Протокол за имуносупресия, съдържащ стероиди, увеличава риска от диабет след трансплантация. Препоръчват се редовни профили от 5 до 7 точки и орален тест за глюкозен толеранс oGTT (21).
Антиретровирусната терапия при пациенти с HIV инфекция обикновено се провежда само като комбинирана терапия, тъй като приложението на отделни вещества бързо води до развитие на резистентност (22). Препоръчителните комбинирани схеми включват лекарства от групата на усилени с ритонавир протеазни инхибитори (PI) и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), които имат диабетогенен потенциал (23). Това обаче не са класови ефекти. От протеазните инхибитори по-старите вещества индинавир, лопинавир и ритонавир се държат отговорни във високи дози с нарушение на глюкозния толеранс поради инхибирането на глюкозния транспортер GLUT4. GLUT4 е важен за усвояването на глюкозата от кръвта в периферната тъкан. От тези три вещества индинавир вече не се препоръчва като протеазен инхибитор, а ритонавир се препоръчва само за повишаване на ниските дози (24).
Тимидиновите аналози диданозин, ставудин и зидовудин от NRTI антивирусната статика могат да причинят нарушения на глюкозния толеранс. Те са токсични за митохондриалната ДНК полимераза в мускулите и мастната тъкан. Полученото нарушение на разпределението на мазнините (липодистрофия) насърчава инсулиновата резистентност (25).
Терапията със статини увеличава риска от развитие на захарен диабет тип 2. Влошаване на инсулиновата резистентност чрез инхибиране на GLUT4 и намалени нива на адипонектин се счита за възможен механизъм. В допълнение, липофилните статини като симвастатин намаляват секрецията на инсулин в сравнение с хидрофилния инхибитор на CSE правастатин и индуцираната от статини митохондриална дисфункция на скелетните мускули се обсъжда като потенциална причина (26). Проучвания и мета-анализи показват, че рискът от диабет е по-голям при лечение с високи дози статини, особено при по-възрастни пациенти, отколкото при ниски дози (27, 28).
Тъй като нито измерването на HbA1c, нито оралният тест за глюкозен толеранс са били използвани за диагностика, честотата на диабета може да изглежда подценена. Като се вземат предвид тези диагностични методи, рискът от развитие на захарен диабет е увеличен с 46 процента в неотдавна публикувано проучване (съотношение на риска от двата най-често предписвани инхибитори на CSE: симвастатин 1,49 и за аторвастатин 1,21).
Други статини не са свързани с повишен риск, но броят на пациентите е твърде малък, за да се оценят ефектите на отделните препарати (29). ▄
Централна аптека на клиниките Wicker, Бад Вилдунген
Конфликт на интереси: Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.