Невротоксичност на цитостатиците - Клинична фармация
Свързаното с химиотерапия увреждане на периферната, централната и автономната нервна система може да бъде изолирано или комбинирано. Периферната невротоксичност се проявява чрез дистална и черепна невропатия и сегментарни вегетативни нарушения, по-специално холинергичен синдром, синдром на Рейно, дисфункция на червата и пикочния мехур, импотентност, нарушено изпотяване и ортостатична хипотония. Най-честото развитие е токсичната полиневропатия (PNP) - сензорна, двигателна или смесена - която се основава на увреждане на аксоните (аксонопатия), техните миелинови обвивки (миелинопатия) или невронни тела (невронопатия). Рисковата група за развитие на периферна невротоксичност трябва да включва пациенти със захарен диабет, злоупотребяващи с алкохол, както и получаващи преди това невротоксични лекарства. Още преди началото на химиотерапията те могат да имат прояви на полиневропатия, които по правило не са противопоказание за цитостатично лечение.
Централната невротоксичност може да се прояви на нивото на гръбначния мозък чрез миелопатия (изключително рядко е при интратекално приложение на лекарства), на нивото на мозъка - от различни психовегетативни нарушения и остра, подостра или прогресираща енцефалопатия с развитието на синдром на нарушено съзнание; конвулсивен синдром; двигателни нарушения (пирамидални, екстрапирамидни, мозъчни); когнитивни нарушения и др. Често се наблюдават такива прояви на токсичност като главоболие и световъртеж. Централните автономни (надсегментарни) и психовегетативни нарушения включват автономна лабилност, автономни кризи (панически атаки), емоционално-афективни разстройства и астенични състояния. Рисковата група за развитие на централна невротоксичност трябва да включва пациенти от по-възрастната възрастова група, страдащи от енцефалопатия, съчетана с артериална хипертония.
Оценката на тежестта на невротоксичността до момента остава много условна и до голяма степен зависи от използвания мащаб и опита на лекаря. Най-често срещаните критерии за токсичност са CTC-NCIC и CTC-NCI, версия 2.0.
Невротоксичността е ограничаващо дозата усложнение на цисплатина, неговата честота достига 50% и зависи от единична (≥100 mg/m2) и кумулативна доза (≥300-600 mg/m2) на цитостатичен агент, едновременна или предишна употреба на други невротоксични лекарства и естеството на съпътстващата патология. При високи дози невротоксичността се проявява почти 100% и може да се прояви като невропатия, симптом на Lhermitte, конвулсивен синдром, енцефалопатия, преходна кортикална слепота, ретробулбарен неврит и преходна двустранна парализа на гласните струни. Най-често периферните PNP се развиват под формата на симетрични дистални парестезии, намаляване на вибрациите и проприоцептивна чувствителност с развитието на чувствителна атаксия с относителна безопасност на тактилността и температурата. Обикновено първо страдат краката. Ранен признак на токсичност е намалените ахилесови рефлекси. Наред със сензорния се развива двигателен или смесен PNP. Често се наблюдават мускулни крампи. В продължение на няколко месеца след края на химиотерапията се наблюдава бавна регресия на неврологичните нарушения, но в някои случаи те могат да прогресират или да се появят за първи път дори след прекъсване на лечението. Централната невротоксичност на цисплатина се проявява с остра и подостра енцефалопатия, честотата на която е 0,2-2,7% при кумулативна доза от 200-700 mg/m 2. По правило симптомите са преходни и в повечето случаи изчезват в рамките на една седмица без никакви остатъчни симптоми, дори след многократни епизоди с продължителна химиотерапия. Късната (забавена) токсичност на цисплатина рядко може да се прояви като преходни исхемични атаки, мозъчни инфаркти, синдром на Рейно. При 30-50% от пациентите с кумулативна доза цисплатин от 100-300 mg/m 2 се развива ототоксичност под формата на шум или шум в ушите и прогресивна сензоневрална загуба на слуха във високочестотния диапазон (4000-8000 Hz), а понякога и в обхвата на честотата на речта. Обратимостта на усложнението е съмнителна. В тежки случаи се появяват и вестибуларни нарушения - виене на свят, нистагъм, атаксия.
Невротоксичността на паклитаксел също е дозозависимо усложнение, достигащо 100%. Симптомите обикновено се появяват след няколко курса на стандартни единични дози от лекарството (135-250 mg/m 2), но могат да се наблюдават още 24-72 часа след приложението на високи дози (> 250 mg/m 2). Трябва да се проявява особена бдителност при достигане на кумулативна доза ≥350 mg/m 2. В повечето случаи синдромът на PNP с различна тежест се развива под формата на симетрични, предимно сензорни нарушения (обикновено изтръпване) в дисталните крайници (обикновено долните). Характеристика е пареща болка в ходилата и краката (по-често с единична доза ≥220 mg/m 2). Субективните промени често преобладават над обективните. По време на химиотерапията парестезиите могат да се разпространят едновременно в дисталните части на ръцете и краката, след завършването му като правило се наблюдава регресия на нарушенията на чувствителността, но загубата на сухожилни рефлекси, особено ахилесовите, може да продължи дълго време. Възстановяването на сухожилните рефлекси обикновено се случва в обратен ред на загуба през първите 6 до 12 месеца след края на химиотерапията. Рядко се наблюдават преходни двигателни (двигателни PNP) и автономни (синкоп, паралитичен илеус) нарушения, черепна невропатия (парестезия в периоралната област, лицева парализа). Острите дисфункции на централната нервна система също са редки (по-малко от 1%) и включват генерализирани епилептични припадъци (grand mal), енцефалопатия под формата на преходно объркване, афазия, поведенчески нарушения и атаксия. При високи дози паклитаксел (> 250 mg/m 2) са описани зрителни нарушения под формата на преходни трептящи скатове, с комбинация от паклитаксел (250 mg/m 2) с цисплатин, се отбелязва миопатия. От съпътстващите усложнения на невротоксичността при химиотерапия с паклитаксел трябва да се отбележат артралгия и миалгия (с еднократна доза ≥220 mg/m 2).