Невронална смърт в експериментални модели на науките за лекарствата на болестта на Паркинсон

Nathalie Lambeng 1 *, Raphaël Hourez 2, 3, Sakina Torch 4, Jean-Marc Verna 4 и David Blum 2 **

невронална

1 CEA-Гренобъл, TDC/DBMS, 17, rue des Martyrs, 38054 Гренобъл Cedex 9, Франция
2 Лаборатория по неврофизиология, Катедра по неврология, ULB-Erasme, 808, route de Lennik, CP601, 1070 Брюксел, Белгия
3 Катедра по неврология, Hôpital Erasme, 808, route de Lennik, 1070 Брюксел, Белгия
4 Съвместно вграждане/UJF E0108, Невродегенерация и пластичност, CHU Michallon, Pavillon de Neurologie, BP217, 38043 Гренобъл Cedex 9, Франция

Характеризирането на молекулярните механизми, участващи в невроналната смърт, настъпила по време на идиопатичната болест на Паркинсон, е от съществено значение за разработването на лечения, способни да спрат прогресията на това заболяване. Тези механизми по същество са дешифрирани благодарение на два експериментални модела, използващи невротоксични агенти, способни да възпроизвеждат анатомо-патологичните (дегенерация на допаминергични неврони на substantia nigra) и биохимичните (оксидативен стрес и инхибиране на митохондриите) на идиопатичната болест на Паркинсон. Индуцираната при тези модели клетъчна смърт е от апоптотичен тип. Крайната фаза на този процес включва активиране на ефекторна каспаза тип 3. По-ранните фази изглежда се регулират от протеина p53 и про- и анти-апоптотичните протеини от семейството Bcl-2, но също така се модулират от транскрипционния фактор NFκB и MAP кинази. Всички тези стъпки представляват колкото се може повече терапевтични цели.

По-доброто познаване на молекулярните пътища, участващи в смъртта на невроналните клетки, настъпваща при болестта на Паркинсон, е от съществено значение за постигане на терапевтични средства, способни да блокират дегенеративния процес. Тези пътища са частично изяснени с помощта на експериментални модели, създадени или от 6-хидроксидопамин (6-OHDA), или от 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP), които могат да имитират хистологичните (смърт) на допаминергичните нигрални неврони) и биохимичните (оксидативен стрес и инхибиране на митохондриите) белези на болестта на Паркинсон. Смята се, че клетъчната смърт, предизвикана от тези невротоксини, е апоптотична. В самия краен етап този процес зависи от активирана каспаза-3. На по-ранните етапи в тези модели клетъчната смърт се регулира от протеини от семейство p53 и Bcl-2, но също така и от транскрипционния фактор NF-κB и MAP-киназите. Модулирането на такива регулаторни процеси може да има потенциална терапевтична полза за болестта на Паркинсон.

Идиопатичната болест на Паркинсон е невродегенеративно заболяване, което, предвид застаряването на населението, представлява нарастващ проблем на общественото здраве. Етиологията му остава неизвестна и до днес и е обект на спорове (ендогенни или екзогенни токсични фактори, генетични фактори, стареене). Клиничната диагноза се основава на идентифицирането на три основни двигателни симптома: скованост, тремор и брадикинезия (двигателно разстройство, проявяващо се с забавени движения и загуба на фини движения).

От анатомо-патологична гледна точка болестта на Паркинсон се определя от: (1) загуба на допаминергични неврони в substantia nigra; и (2) наличието на поне едно тяло на Lewy, еозинофилно интраневронално включване, при substantia nigra и/или локус coeruleus [1, 2]. Въпреки значителен брой клинични и експериментални проучвания, лечението на това заболяване, фармакологично (главно L-Dopa) или хирургично (например стимулиране на субталамусното ядро) не работи, докато не се докаже противното, само върху симптомите, а не върху еволюция на дегенеративния процес. Това се дължи главно на широкото ни непознаване на интимните механизми на клетъчна смърт, свързани с невронална загуба, свързана с болестта на Паркинсон, и по-доброто разбиране трябва да доведе до откриването на фармакологични или генни невропротективни лечения (→).

(→) m/s 1997, n ° 4, p. 617

Биохимични основи на 6-OHDA-индуцирана невротоксичност

Биохимични основи на MPTP-индуцирана невротоксичност

MPTP е синтетичен невротоксин, способен да индуцира нигелна дегенерация при няколко животински вида. Откритието му датира от началото на 80-те години, след появата на необратими паркинсонови синдроми при млади американски наркомани. Те са погълнали синтетично производно на фентанил, съдържащо около 3% MPTP [14]. Анализ посмъртно мозъците от тези пациенти потвърдиха лезията на substantia nigra, разкривайки експерименталната стойност на MPTP. Трябва да се отбележи, че за разлика от 6-OHDA, производството на този невротоксин не е ендогенно, дори ако някои етиологични хипотези предполагат участието на съединения, химически или функционално близки до MPTP (изохинолини, ротенон) в задействането на болестта на Паркинсон при човека.

Важно е да се отбележи, че биохимичните и хистопатологичните изследвания, посветени на токсичните механизми на 6-OHDA и MPTP, имат за цел основно да установят техните прилики и различия с човешката патология. (Таблица I). Това не важи за изследването на интимните клетъчни механизми. Всъщност молекулните промени, които водят до смъртта на допаминергичните неврони, са много малко известни при хората. Описани са само няколко доказателства (за да видите по-нататък) (Таблица II). Динамичното описание на тези явления изисква използването на тези модели, което позволява и двете инвитро чеin vivo, подчертаване на потенциално важни фактори за човешка нигелна дегенерация (Таблица II). По този начин моделите позволяват перспективен подход към молекулярните явления.