Невробиологични патомеханизми на гръбначно-мускулната атрофия
Спиналната мускулна атрофия, съкратено SMA, е най-честата форма на нарушения, засягащи нервните клетки в гръбначния мозък, които активират мускулите при деца и млади възрастни. Нашата работна група е разработила системи за клетъчни култури, които показват перспективи за нови терапии.
Изследванията показват, че между 90 и 95 процента от случаите са причинени от хомозиготна мутация в гена SMN1 на човешка хромозома 5. Този регион е създаден два пъти при хората. Въпреки това, втори SMN ген (SMN2) на същата хромозома не може напълно да компенсира липсата на SMN1 поради нуклеотиден обмен в екзон 7. Това се дължи на факта, че само малка част от транскриптите, образувани от SMN2 генния код за напълно функционален SMN протеин.
Моделът на мишката показва ефекти на заболяването
За първи път нашата работна група разработи модел на мишка за SMA и по този начин успя да покаже, че болестта не засяга основно оцеляването на моторните неврони. По-скоро болестта засяга израстването и най-вече функционалното поддържане на аксоналните нервни клетъчни процеси и нервно-мускулните крайни плочи, както и специфичните синапси между двигателните нервни клетки и скелетните мускулни влакна.
Нови системи за клетъчна култура
Въз основа на тези резултати работната група е разработила нови системи за клетъчни култури, с които тези аксонални и пресинаптични дефекти могат да бъдат изследвани. Открихме огромни промени в транспорта на РНК от клетъчното тяло в аксоналното отделение. По-специално, транскриптите, кодиращи цитоскелетните протеини като актинови изоформи и компоненти на пресинаптичния апарат за освобождаване на везикули, са засегнати и не се транспортират в аксоналното отделение. Това засяга способността на моторните неврони да образуват аксонови клонове и освобождаването на невротрансмитери за предаване на двигателни импулси към скелетните мускули. В момента изследваме промените в транспорта на специфични иРНК на компонентите на пресинаптичните активни зони, как тези промени влияят върху синапсите и как могат да бъдат намерени нови методи за компенсиране на тези дефекти при това заболяване.
Избрани публикации за патомеханизмите на гръбначно-мускулната атрофия
Briese, M., Saal-Bauernschubert, L., Changhe, J., Moradi, M., Ghanawi, H., Uhl, M., Appenzeller, S., Ofen, R., Sendtner, M. (2018) hnRNP R и неговият основен взаимодействащ агент, некодиращата РНК 7SK, корегулират аксоналния транскриптом на мотонейроните. PNAS 115 (12): E2859-E2868. doi: 10.1073/pnas.
Jablonka, S., Sendtner, M. (2017) Регулиране на развитието на експресията на SMN: патофизиологични последици и перспективи за развитието на терапията при спинална мускулна атрофия. Gene Ther 24, 506-513.
Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, генетичният продукт, определящ гръбначната мускулна атрофия, модулира растежа на аксона и локализацията на ß-актин иРНК в конусите на растежа на мотонейроните. J. Cell Biol 163, 801-812.
Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) Измененията на субклетъчния транскриптом в модел на клетъчна култура на гръбначно-мускулна атрофия сочат към широко разпространени дефекти в аксоналния растеж и пресинаптичната диференциация. РНК 20, 1789-1802.
Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) Инактивиране на гена на двигателния неврон за оцеляване, кандидат-ген за гръбначно-мускулна атрофия на човека, води до масивна клетъчна смърт в ранните миши ембриони. PNAS 94, 9920-9925.
Sendtner, M. Развитие на терапията при спинална мускулна атрофия. (2010) Нац. Невроски. 13, 795-799.