Нератиниб - приложение, ефект, странични ефекти Жълт списък

Активното вещество нератиниб се използва за лечение на HER2-позитивен рак на гърдата (рак на гърдата). Казва се, че инхибиторът на тирозин киназата намалява риска от рецидив след терапия с трастузумаб.

приложение

Лекарства, съдържащи активното вещество нератиниб (Nerlynx), се използват за продължително адювантно лечение на ранен положителен хормон рецептор и HER2 свръхекспресиран рак на гърдата, ако лечението на базата на трастузумаб е било проведено преди по-малко от година.

Тип на приложението

Neratinib е за перорално приложение и за предпочитане трябва да се приема с храна сутрин.

фармакология

Фармакодинамика

Активната съставка нератиниб е необратим инхибитор на тирозин киназа на вирусния онкогенен хомолог на еритробластичната левкемия (ERBB), който блокира сигналната трансдукция на митогенни растежни фактори чрез ковалентно свързване с висок афинитет към мястото на свързване на АТР на 3 рецептора на епидермален растежен фактор (EGFR). Свързването води до трайно инхибиране на тези стимулиращи растежа пътища при HER2-усилен или свръхекспресиран рак на гърдата.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбцията след перорално приложение на 240 mg нератиниб е бавна и пиковите плазмени концентрации настъпват приблизително 7 часа след приложението. Поглъщането с храна повишава Cmax и AUC съответно с приблизително 17% и 23%, в сравнение с приложението на празен стомах. Пероралната доза от 240 mg нератиниб, приета с храна с високо съдържание на мазнини, повишава Cmax и AUC с приблизително 100%.

разпределение

Свързването с плазмените протеини и ковалентното свързване с човешки серумен албумин (HSA) са по-големи от 98% и не зависят от концентрацията. Нератиниб се свързва предимно с HSA и човешкия α1-киселинен гликопротеин (AAG). Според in vitro проучвания, нератиниб е субстрат за P-гликопротеин (Pgp) и с отчетена стойност на IC50> 10 μM, не показва мощно инхибиране на активността на BSEP ефлукс транспортер. При 10 μM изглежда, че нератиниб инхибира BCRP ефлуксните транспортери. Нератиниб не инхибира приемните транспортери OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 с отчетени IC50 стойности> 10 μM. Нератиниб имаше инхибиторен ефект върху поглъщащия транспортер OCT1 със стойност на IC50 от 2,9 μM.

Биотрансформация

Нератиниб се метаболизира предимно от CYP3A4 и в по-малка степен от съдържаща флавин монооксигеназа (FMO). Циркулиращите метаболити на нератиниб включват а. Пиридин-N-оксид (M3), N-диметил-нератиниб (M6), нератиниб-диметиламин-N-оксид (M7) и следи от хидроксил-нератиниб-N-оксид и нератиниб-бис-N-оксид (M11). Доказано е, че метаболитите M3, M6, M7 и M11 имат потенции, подобни на нератиниб при in vitro ензими (тестове за свързване) или клетъчни тестове срещу клетки, експресиращи ERBB1, ERBB2 (HER2) и ERBB4.

елиминиране

Привидният полуживот на нератиниб е бил 17 часа след еднократна доза.

дозировка

Препоръчителната дневна доза нератиниб е 240 mg. Тази доза трябва да се приема през устата веднъж дневно в продължение на една година. Лечението трябва да започне в рамките на една година след завършване на терапията с трастузумаб.

Странични ефекти

Най-честите нежелани реакции при лечение с нератиниб включват:

Диария (93,6%)
Гадене (42,5%)
Изчерпване (27,3%)
Повръщане (26,8%)
Коремна болка (22,7%)
Обрив (15,4%)
Загуба на апетит (13,7%)
Болка в горната част на корема (13,2%)
Стоматит (11,2%)
Мускулни спазми (10,0%)

Взаимодействия

Следните съединения могат да взаимодействат с Nerlynx, когато се използват едновременно:

Инхибитори и индуктори на CYP3A4/Pgp
Инхибитори на протонната помпа, Н2-рецепторни антагонисти и антиациди, тъй като разтворимостта и по този начин абсорбцията на нератиниб зависи от стойността на рН
Хормонални контрацептиви
Протеинови инхибитори на резистентност към рак на гърдата (напр. Розувастатин и сулфасалазин)
Pgp субстрати с тесен терапевтичен индекс (напр. Дабигатран, дигоксин и фексофенадин)

Противопоказание

Нератиниб не трябва да се използва при:

Свръхчувствителност по отношение на активното вещество или друга среда
Едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 и Pgp като напр. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), рифампицин
Едновременното приложение на леки инхибитори на CYP3A4/Pgp като Б. флуконазол, дилтиазем, верапамил, еритромицин
Тежка чернодробна недостатъчност (Child Pugh C)

Бременност/кърмене

бременност

Засега няма опит с употребата на нератиниб при бременни жени. Проучванията върху животни са показали леталност на ембриона/плода и малформации в плода. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Нератиниб не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с нератиниб.

Кърмене

Не е известно дали нератиниб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето или да се спре нератиниб. Трябва да се има предвид както ползата от нератиниб за майката, така и значението на кърменето за детето

Способност за шофиране

Neratinib има незначително или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Умора, световъртеж, дехидратация и припадък са докладвани като странични ефекти при нератиниб. Клиничното състояние на пациента трябва да се има предвид, когато се оценява способността му да изпълнява задачи, които изискват преценка, двигателни или когнитивни умения.

Алтернативи

Терапията за рак на гърдата включва следните стратегии:

Инхибиране на клетъчния растеж от Блокада на рецептора използване на антитела HER2 (трастузумаб, пертузумаб) или комбинацията от антитела Her2 с химиотерапия (T-DM1)
Инхибиране на клетъчния растеж от Прекъсване на предаването на сигнала използване на инхибитори на тирозин киназа (лапатиниб)
Инхибиране на клетъчния растеж от Нарушение на mTOR сигналния път чрез mTOR инхибитори (еверолимус)
Инхибиране на клетъчния растеж от Инхибиране на CDK4/6 киназа от CDK4/6 инхибитор (палбоциклиб)
Инхибиране на съдовия растеж (Инхибиране на ангиогенезата) с използване на антитела VEGF (бевацизумаб)