НЕ ПРЕДПИСВАЙТЕ GLP-1-АНАЛОГ ЛИРАГЛУТИД (VICTOZA) ЗА ДИАБЕТ НА ТИП 2 - лекарствена телеграма

▼ ЛИРАГЛУТИД (ВИКТОЗА) ПРИ ДИАБЕТ НА ТИП 2

Тъй като юли е с

▼ Liraglutide (VICTOZA) предложи нов имитатор на инкретин за лечение на диабет тип 2. Както при по-стария

▼ Екзенатид (BYETTA; a-t 2007; 38: 43-5) е рецепторен агонист на глюкагоноподобния пептид 1, инкретинов хормон, който стимулира секрецията на инсулин. Лираглутид трябва да се инжектира подкожно веднъж дневно. Той е одобрен като добавка само в случай на недостатъчна ефективност на метформин (GLUCOPHAGE, генерични лекарства), сулфонилурея, комбинация от двете или комбинация от метформин и глитазон.1

ХАРАКТЕРИСТИКИ: Собственият глюкагоноподобен пептид 1 (GLP 1), който се освобождава в отговор на приема на храна от чревни клетки, клетки на панкреаса и неврони в мозъчния ствол, стимулира глюкозозависимата секреция на инсулин, насърчава синтеза на инсулин, инхибира секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха и секрецията на стомашна киселина и намалява апетита. Неговите ефекти се медиират от GLP-1 рецептора, който може да се намери в много органи на тялото, като в панкреаса, в стомаха, в други части на стомашно-чревния тракт, в периферната и централната нервна система, в сърцето бъбреците или в белите дробове. Системната активност на GLP 1 е ограничена, тъй като бързо се метаболизира с плазмен полуживот от няколко минути.2-4

Лираглутидът е аналог на собствения GLP 1 на тялото, при който аминокиселината лизин в позиция 34 е заменена с аргинин, а палмитиновата киселина е свързана с лизин в позиция 26 чрез глутамилов мост. Тези промени причиняват продължителна продължителност на действие чрез забавена абсорбция от мястото на инжектиране, високи нива на свързване с плазмените протеини и забавено разграждане.5.6 Полуживотът от 13 часа е по-дълъг от този на екзенатид (2 часа), който трябва да се инжектира два пъти дневно.

glp-1-аналог

КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ: Пет рандомизирани, двойно-слепи проучвания фаза III (LEAD * 1-5) с общо 3992 пациенти формират основата за одобрение.6-11 С изключение на LEAD 3, при който лираглутид се сравнява като монотерапия със сулфанилурейния глимепирид (AMARYL, генерици), всички останали тестове тестват лираглутид като допълнителна терапия в сравнение с допълнително плацебо или други антидиабетни средства (вж. Таблицата) Участниците са средно на 56 години. Имате диабет тип 2 средно 7,7 години. Средната стойност на HbA1c първоначално е 8,4%,12 средното телесно тегло между 80 кг и 100 кг.6-то 67% имат високо кръвно налягане. Съответните сърдечно-съдови заболявания са основание за изключване. Само 3% от пациентите имат анамнеза за инфаркт.12 Основната крайна точка е промяната в HbA1c, в четирите допълнителни проучвания след 26 седмици, в проучването за монотерапия след една година.6-то

* ВОДЯ = Лираглутиден ефект и действие при диабет

Като добавка, лираглутидът в препоръчаните дози (1,2 mg или 1,8 mg/d) значително намалява HbA1c с 0,9% до 1,4% повече от плацебо. При монотерапията той има по-силен ефект от глимепирида (разлика HbA1c 0,3% до 0,6%), но като добавка е подобен на сулфонилурейния. Като добавка той действа по-добре и от розиглитазон (AVANDIA; разлика HbA1c 0,6% до 0,7%) и инсулин гларжин (LANTUS; 0,2%) в препоръчаните дози. Въпреки това, розиглитазон е недостатъчно дозиран с максимум 4 mg на ден. Разликата с инсулин гларжин е клинично без значение. Взаимовръзка доза-ефект може да се наблюдава само при (неодобрената) монотерапия, но не и при комбинираното лечение.6 Докато средното телесно тегло се увеличава със сравнителните антидиабетни средства, пациентите на лираглутид намаляват или печелят по-малко. В допълнителните проучвания разликата е от 1,8 kg до 3,7 kg при препоръчаните дози за 26 седмици.

В по-нататъшно открито проведено рандомизирано проучване с 464 пациенти 1,8 mg лираглутид дневно в допълнение към метформин, сулфонилурея или и двете намаляват HbA1c значително, но клинично без значение, с 0,33% повече от добавянето на агонист на GLP-1 рецептора за 26 седмици Екзенатид (10 µg два пъти дневно).5 Клиничната полза от лираглутид по отношение на усложненията на диабета и неговата дългосрочна безопасност не са тествани.

НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ: Повече пациенти са били засегнати от неблагоприятни ефекти при лираглутид, отколкото в контролните групи. Степента на прекратяване поради нежелани ефекти също е по-висока при аналога на GLP-1, отколкото при сравнителните продукти (7,8% спрямо 3,4%). Стомашно-чревните разстройства са най-чести, особено в началото на терапията.1.6 При препоръчваните дози 21% от потребителите се оплакват от гадене, от 11% до 14% от диария, от 8% до 9% от повръщане, от 4% до 6% от диспептични симптоми и от 6% от запек. Главоболието (10%) също е малко по-често, отколкото в сравнителните групи. Имунните реакции, главно уртикария, но също така два ангиоедема и една анафилактична реакция, увеличени с лираглутид (12,2 срещу 6,3 на 1000 пациент-години).13 Честотата на антитела, които неутрализират или кръстосано реагират с GLP 1, е ниска при лираглутид. Въпреки това, в по-голямата част от проучванията за регистрация се използва различна формулировка, отколкото сега се предлага на пазара.6-то

Леката хипогликемия е често срещана, но по-рядка, отколкото при сулфонилурейната, 8 тежка хипогликемия се появява от време на време и главно в комбинация със сулфонилурейна.1.6 Подобно на екзенатид, възпалението на панкреаса е описано за лираглутид със скорост 2,2 на 1000 пациент-години в сравнение с 0,6 в контролните групи.13

Сред сериозните нежелани събития доминират сърдечните усложнения (на 1000 пациентски години 17,4 [лираглутид] срещу 16,7 [групи за сравнение]), особено новообразувания (на 1000 пациентски години 8,9 срещу 5,3), и по-специално щитовидната жлеза и Рак на простатата. За авторите на Европейския доклад за оценка (EPAR) остава отворено текущата ситуация с данни дали агонистът на GLP-1 рецептора има стимулиращ растежа или дори директен канцерогенен ефект.6-то

Увеличение на медуларните (С-клетъчни) карциноми на щитовидната жлеза не е установено с лираглутид в проучвания за одобрение, но проследяването вероятно е било твърде кратко. Въпреки това нежеланите събития на щитовидната жлеза се увеличават като цяло с лираглутид, включително повишаване на нивата на калцитонин (които са били наблюдавани във всички проучвания фаза III), гуша и най-вече много малки папиларни карциноми. Остава да се види дали аналогът на GLP-1 насърчава папиларния карцином на щитовидната жлеза или дисбалансът се дължи на пристрастие при откриване, 15,16 в тази по-нататъшна диагностика и по този начин хирургичните показания се насърчават поради честото повишаване на калцитонин.

РАЗХОДИ: Лираглутид (VICTOZA) се предлага на месечна цена от 119 евро за обичайната доза от 1,2 mg на ден на нивото на разходите на конкурентния продукт Exenatide (BYETTA; 118 EUR на месец за 10 µg два пъти на ден). В сравнение с човешки смесен инсулин (30/70; ХУМИНСУЛИН ПРОФИЛ III, месечно 27 € с дневни 25 IU), терапията е повече от четири пъти по-скъпа.

∎ Нововъведеният инкретинов миметик

▼ Liraglutide (VICTOZA) като добавка при пациенти с диабет тип 2 в краткосрочни проучвания намалява HbA1c с около 1% в сравнение с плацебо и телесното тегло с 2 kg до 4 kg в сравнение с други антидиабетни средства.

∎ Не са тествани клинични ползи по отношение на усложненията на диабета и дългосрочната безопасност.

∎ Лираглутидът се понася лошо при често спиране поради нежелани ефекти. Фокусът е върху стомашно-чревните оплаквания.

∎ Подозира се, че лираглутид е канцерогенен. В експерименти с животни той произвежда аденоми и карциноми на С-клетки при плъхове и мишки в терапевтични дози. Не може да се изключи значимост на тази находка за хората. В клиничните проучвания също неоплазмите са по-чести при аналога на GLP-1.

∎ Считаме, че балансът полза-вреда на лираглутид е отрицателен и предупреждаваме срещу употребата му.

(R = рандомизирано проучване)
1NovoNordisk: Специализирана информация VICTOZA, от юни 2009 г.
2PAROLA, A.: Документ за неклиничен брифинг на консултативния комитет NDA22-341, VICTOZA;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148645.pdf
3HAMEED, S. et al.: Oral Diseases 2009; 15: 18-26
4-тиABU-HAMDAH, R. et al.: J. Clin. Ендокринол. Metab. 2009; 94: 1843-52
R.5БУС, J.B. и др.: Lancet 2009; 374: 39-47
6-тоEMEA: Europ. Доклад за оценка (EPAR) VICTOZA, към юли 2009 г.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/victoza/H-1026-en6.pdf
7-миRUSSEL-JONES, D. et al.: Diabetologia 2009; онлайн публикация. на 14 август 2009 г.
R.8-миNAUCK, M. et al.: Diabetes Care 2009; 32: 84-90
R.9GARBER, A. et al.: Lancet 2009; 373: 473-81
R.10MARRE, М. и др.: Диабет. Med. 2009 26: 268-78
R.11.ZINMAN, B. et al.: Diabetes Care 2009; 32: 1224-30
12MAHONEY, K.M., DERR, J .: Среща на слайд презентация на Консултативния комитет на 2 април 2009 г .;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151147.pdf
13NovoNordisk: Съвещание на консултативния комитет по документи за брифинг, 2 април 2009 г .;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommunitiesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148659.pdf
14-тиПАРОЛА, А.: Слайд презентация Консултативен комитет на 2 април 2009 г.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommunitiesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151129.pdf
15-тиFDA: Официален препис. Заседание на Консултативния комитет по ендокринологични и метаболитни лекарства, 2 април 2009 г .;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151176.pdf
16.MAHONEY, K.M.: Документ за клиничен брифинг VICTOZA, 3 март 2009 г.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148645.pdf

Тази публикация е защитена с авторски права. Дублирането, както и запазването и обработката в електронни системи е разрешено само с одобрението на arznei-telegram ®.