Науки за желязната хомеостаза и автофагия
Ahmed Hamaï 1, 2 * и Maryam Mehrpour 1, 2 **
1 Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Inserm U1151-CNRS UMR 8253, 14, rue Maria Helena Vieira Da Silva, 75993 Париж Cedex 14, Франция
2 Парижки университет „Декарт-Сорбона“ Париж Сите, F-75993 Париж, Франция
Желязото е микроелемент от съществено значение за живота. Способността на желязото да се редува между окислени и редуцирани форми допринася за образуването на реактивни кислородни видове. Генерирането на тези свободни радикали води до оксидативен стрес и иницииране на сигнални пътища, участващи в оцеляването или смъртта на клетките. Следователно хомеостазата на желязото се регулира много внимателно и дерегулацията му допринася за различни човешки патологии. Работата, извършена през последните години, разкри нови клетъчни процеси и механизми, включително феритинофагия, които задълбочиха нашето разбиране за хомеостазата на желязото. Феритинофагията е форма на селективна макроавтофагия, при която феритинът, протеинът за съхранение на желязо, се разгражда в лизозомата. Представяме тук напомняне за хомеостазата на желязото, последвано от обобщение на знанията, придобити за феритинофагията и връзката й с нова форма на зависима от желязо клетъчна смърт, ферроптоза.
Желязото е основно хранително вещество за живота. Способността на желязото да циклира между окислената и редуцираната форма допринася за образуването на реактивни кислородни форми. Генерирането на свободни радикали води до оксидативен стрес и иницииране на сигнални пътища, участващи в клетъчното оцеляване или клетъчната смърт. Хомеостазата на желязото се регулира много внимателно и нарушаването на метаболизма на желязото допринася за различни човешки патологии. Работата, извършена през последните години, разкри нови клетъчни процеси и механизми като феритинофагията, които задълбочават нашето разбиране за хомеостазата на желязото. Феритинофагията е форма на селективна макроавтофагия, при която феритинът, протеин за съхранение на желязо, се разгражда в лизозомата. Тук описваме хомеостазата на желязото и правим преглед на последните открития относно механизма на феритинофагията и връзката му с новата форма на клетъчна смърт, зависима от желязото, ферроптозата.
Хомеостазата на желязото, сложен, силно регулиран процес
Желязото е основно хранително вещество за целия живот на земята. Способността на желязото да се редува между окислено (железна форма Fe 3+, неразтворимо) и редуцирано (железна форма Fe 2+, прооксидант), чрез реакцията на Фентън 1 [30] (→), допринася за образуването на реактивни кислородни видове (ROS), чието излишно генериране води до оксидативен стрес и иницииране на сигнални пътища, които са от решаващо значение за оцеляването и смъртта на клетките. Следователно неспособността да се регулира хомеостазата на желязото може да допринесе за различни човешки патологии, включително заболявания с претоварване с желязо и рак. Следователно хомеостазата на желязото е много фино регулирана както на системно ниво, така и на клетъчно ниво [1–5].
(→) Вижте синтеза на C. Beaumont, г-ца n ° 1, януари 2004 г., страница 68
Системни механизми за регулиране на хомеостазата на желязото
Механизми на регулиране на вътреклетъчната хомеостаза на желязото
Неотдавнашната работа показа възможността железното желязо Fe 2+ (и други метални йони) да се свързва директно с пръчка-катарама IRE, в 5 ’UTR, и предизвикват конформационна промяна в структурата, която води до намален афинитет на елемента към IRP и повишено свързване на иницииращия транслацията комплекс, eIF4F (еукариотен иницииращ фактор 4F) [4]. Следователно структурата на IRE допринася сама за пост-транскрипционната регулация на генната експресия на желязо-зависимата протеинова мрежа.
Нови протеини, участващи в усвояването и трафика на желязо
През последните години няколко протеина, включително железоносители и молекули шаперон, бяха идентифицирани като нови ключови играчи във вътрешноклетъчния трафик на желязо [4].
Значението на ZRT/IRT семейни превозвачи-като протеин (ZIP), ZIP8 и ZIP14, по този начин е показано за транспортиране на желязо, което не е свързано с трансферин (или NTBI за нетрансфериново свързано желязо) след редукция на последния от прионния протеин [4]. NTBI е особена форма на плазменото желязо, налично в ситуации на голямо претоварване с желязо, особено след преливане. Изразът на ZIP8, и на ZIP14, се регулира по различен начин от този на други гени, кодиращи железни транспортери, като TFR1 и DMT1, и двата от които се регулират след транскрипция. Стабилността на mRNA на тези протеини не се влияе от желязото, но нивото на експресия на ZIP протеин е положително корелирано със състоянието на желязото. Всъщност дефицитът на желязо намалява количеството на ZIP8 и ZIP14 протеините, докато претоварването с желязо го увеличава. Ролята на тези нови протеини в контексти като патологични състояния с дерегулация на метаболизма на желязото (анемия, заболявания с претоварване с желязо, рак, невродегенеративни заболявания и др.) Остава да бъде проучена.