Наследствена хемохроматоза (HE) eUniversity Редки болести
Йоан Симедреа
Клинично определение
Наследствената хемохроматоза (HE) е наследствено заболяване на метаболизма на желязото, с автозомно-рецесивно предаване, което се характеризира с повишена абсорбция на желязо в дванадесетопръстника и отлагането му в черния дроб, сърцето, панкреаса, щитовидната жлеза, половите жлези, хипоталамуса, ставите, кожата и .а.
Честота на заболяването
ХЕ се счита за едно от най-често срещаните наследствени заболявания с автозомно-рецесивно предаване. Смята се, че в Европа честотата на хомозиготите е 1/200 - 1/400, а на хетерозиготите е 1/8. Разпространението на болестта е много по-ниско при африканците и азиатците.
Максималната честота на явната болест е в десетилетието 4 - 6 от живота, а разпределението по пол показва честота 10 пъти по-висока при мъжете.
Генетични аспекти
HE е наследствено заболяване с автозомно-рецесивно предаване, свързано с наличието на HFE гена, разположен на късото рамо на хромозома 6, област 21, лента 3, близо до HLA локуса, поради което повечето мутантни гени са свързани с HLA-A3 алела.
Генът HFE е клониран през 1996 г. В момента са известни повече от 37 алелни варианта на гена HFE. Най-честите мутации в HFE гена, открити при симптоматични пациенти, са: C282Y (85%), H63D (12%), S65C. Мутацията C282Y инхибира бета 2 -микроглобулина, което прави HFE протеина дисфункционален. Мутацията H63D има ниска способност да инхибира освобождаването на желязо от ендозомата, увеличавайки количеството желязо в цитоплазмата, докато стабилността на HFE протеина не се влияе.
HFE протеинът участва в регулирането на абсорбцията на желязо. Липсата на HFE протеин води до претоварване с желязо на целевите клетки. За да функционира HFE протеинът, той изисква наличието на бета 2 микроглобулин (HFE стабилизационен фактор) и свързването му с трансфериновия рецептор.
Генетичното тестване на пациенти с ХЕ има за цел да идентифицира мутацията на HFE гена. Над 85% от пациентите с НЕ са хомозиготни за мутацията C282Y, представляваща заместване на цистеин с тирозин в позиция 845 на гена HFE. При хетерозиготни пациенти за мутацията C282Y се извършва нов генетичен тест за обективизиране на мутацията H63D. Клиничните форми на НЕ се проявяват независимо от наличието на HFE гена, известен досега, са:
• Ювенилна хемохроматоза тип 2 (HFE 2), с 2 подтипа: HFE 2A и HFE 2B, при които генетичният дефект се предава автозомно рецесивно и се намира на 1q21 и 19q13.
• Хемохроматоза тип 3 (HFE 3), предавана автозомно рецесивно и генетичният дефект е локализиран в хромозома 7q22.
• Хемохроматоза тип 4 (HFE 4), предавана автозомно доминиращо и генетичният дефект е локализиран в хромозома 2q32.
Клинични признаци
Началото на неспецифични прояви на ХЕ може да се отчете около 25-годишна възраст и се състои от: апатия, умора, стагнация или загуба на тегло.
Клиничните прояви, предполагащи НЕ, се появяват по-късно, около 40-годишна възраст при мъжете и 60-те години при жените и се изразяват в: тежка астения, болки в ставите и корема, загуба на тегло и либидо, летаргия.
Прекомерното отлагане на желязо в прицелните органи се клинично материализира от:
• Хепатомегалия (95% от симптоматичните пациенти)
• Спленомегалия (50% от симптоматичните пациенти)
• Портална хипертония (асцит, варикоза на хранопровода, хипертонична гастропатия, енцефалопатия)
• Хиперпигментация на кожата (над 90% от симптоматичните пациенти), първо като слънчев загар, след това грис - шисти, също засягащи белези. Пигментацията е дифузна, като е по-подчертана по лицето, шията, удължените лица на предмишниците, гръбното лице на ръцете, дисталния крайник на долните крайници и гениталната област.
• Глюкозна непоносимост и захарен диабет (
• Артропатия (25 - 50% от симптоматичните пациенти). Първите засегнати стави са метакарпофалангеални 2 и 3 в двете ръце, където могат да се видят дегенеративни промени като остеофити. Засегнатите стави са подути, пациенти с артралгии и краткосрочна сутрешна скованост на ставите (по-малко от 30 минути).
• застойна сърдечна недостатъчност (
10% от пациентите). Може да расте бързо, с повишен риск за живота. Пациентът има кардиомегалия, оток, сложни нарушения на сърдечния ритъм (пароксизмални тахиаритмии, предсърдно трептене, предсърдно мъждене) и атриовентрикуларен блок с различна степен.
Други възможни клинични прояви: лека коремна болка, аменорея, импотентност, атрофия на тестисите, загуба на либидо, хипотиреоидизъм, чернодробна цироза, рак на черния дроб, перитонит, сепсис.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
Диагнозата НЕ се основава на клинични, биохимични, хистологични и генетични данни. Тъй като пациентите с HE не винаги имат пълна клинична картина, положителната диагноза се основава на повишаване на насищането с желязо на серумен трансферин над 50% и серумна концентрация на феритин над 200 μg/l при жените и 300 μg/l при мъжете. Потвърждаването на диагнозата НЕ се извършва чрез измерване на чернодробните отлагания на желязо и степента на чернодробна фиброза чрез PBH, CT, MRI и/или генетично тестване с доказателства за мутации в гена HFE. Индексът на чернодробното желязо е по-голям от 2 (N