Нарушения на липидния метаболизъм, подвеждащи нивата на мазнини под контрол PTA Forum
От Верена Арзбах/Високите стойности на липидите в кръвта не причиняват болка, не влошават качеството на живот и следователно остават неоткрити за дълго време. Въпреки това те са изключително опасни: хиперлипидемията е отговорна за втвърдяването на артериите (артериосклероза) и по този начин важен рисков фактор за инфаркти или инсулти, две от най-честите причини за смърт в Германия. Много лекарства за понижаване на липидите вече са на разположение за терапия, но учените все още работят върху вещества с нови механизми на действие.
Липидите са незаменими в организма: Триглицеридите, освен всичко друго, изпълняват задачата да доставят и съхраняват енергия, холестеролът например е важен градивен елемент на клетъчните мембрани и предшественик на някои хормони. Организмът може сам да произвежда някои мазнини, докато други трябва да приема чрез храната. Тъй като триглицеридите, холестеролът и мастните киселини не са водоразтворими, те се транспортират в кръвната плазма, "опакована" в липидно-протеинови комплекси. Тези липопротеини се подразделят според различната им плътност на хиломикрони, липопротеини с много ниска плътност (VLDL), липопротеини с ниска плътност (LDL), които носят така наречения "лош холестерол" и липопротеини с висока плътност (HDL, "добър холестерол").
"width =" 530 "height =" 340 "/>
С целия ентусиазъм за скара: Хрупкавите салати не трябва да липсват.
LDL носи холестерол и други мастноразтворими вещества в клетките, където те влизат чрез специален LDL рецептор. Излишните LDL частици се поемат отново от черния дроб или от макрофагите. Ако макрофагите са претоварени с LDL, те се утаяват в частично повредени участъци на стените на съдовете и образуват там пяна и плаки. Те в крайна сметка водят до възпалителни промени и стеснения, до артериосклероза (вж. Графиката).
Ако липидният метаболизъм е нарушен, пропорциите на отделните липопротеини в кръвта се променят. Например, някои пациенти имат високи нива на холестерол (хиперхолестеролемия), докато други имат триглицериди (хипертриглицеридемия). Лекарите често откриват смесени форми, при които и двете липидни фракции са над нормалните стойности. Теоретично също е възможно да се направи разлика между първичните и вторичните форми на нарушения на липидния метаболизъм, но на практика често е трудно да се направи разлика между тях. Основните нарушения включват например фамилна хиперхолестеролемия (FH), която се наследява или причинява от генни мутации. При пациенти с FH LDL рецепторът е дефектен поради генетичен дефект. Това означава, че тялото не може да абсорбира LDL холестерол в клетките или само в малка степен. Стойностите на холестерола в кръвта на пациентите са изключително високи и са над 290 mg/dl (LDL> 190 mg/dl). В резултат рискът от сърдечно-съдови заболявания също е много висок. При рядката хомозиготна форма на FH кръвоносните съдове на пациентите се свиват толкова силно в юношеството, че страдат от инфаркти или инсулти.
Повечето нарушения на метаболизма на мазнините се дължат (също) на диетата или начина на живот. Лекарите говорят за вторична форма, ако например диета с прекалено високо съдържание на мазнини, наднормено тегло или основно заболяване като захарен диабет или панкреатит са отговорни за разстройството. В индустриализираните страни се смята, че повече от половината от хората над 40-те имат високи нива на холестерол. При по-внимателно изследване на отделните фракции, концентрацията на LDL често се увеличава и концентрацията на HDL намалява. Това често се свързва с инсулинова резистентност като част от метаболитния синдром. При много затлъстели хора и пациенти със захарен диабет LDL частиците се намират в по-малко плътна форма, която очевидно е особено опасна.
"width =" 235 "height =" 224 "/>
Макрофагите, претоварени с LDL, се установяват в предварително повредени участъци на стените на съдовете и образуват там пенообразни клетки и плаки. Те в крайна сметка водят до възпалителни промени и артериосклероза.
Графика: Mathias Wosczyna
Понастоящем множество клинични проучвания показват, че хиперхолестеролемията значително съкращава продължителността на живота. Независимо от други рискови фактори, високите LDL стойности са свързани със сърдечно-съдови събития. HDL, от друга страна, който транспортира излишния холестерол обратно до черния дроб, има защитен, противовъзпалителен и антиоксидантен ефект. Дали обаче нивата на триглицеридите, които естествено се колебаят много по-силно, влияят върху сърдечно-съдовия риск, обаче не е изяснено със сигурност.
Ако искате да намалите риска от инфаркт или инсулт, трябва да внимавате за ниски нива на LDL в кръвта и по-високи стойности на HDL. Но как засегнатите могат да имат положителен ефект върху нивата на липидите в кръвта? Както често се случва, основата на всяка терапия е здравословният начин на живот: откажете цигарите, намалете твърде високите стойности на кръвното налягане, движете се много и постигнете нормално тегло. Това са и препоръките за терапия на Комисията по лекарствата към Германската медицинска асоциация (AkdÄ). Здравословният начин на живот е особено важен за пациенти, които страдат от захарен диабет тип 2 в допълнение към хиперлипидемия, тъй като и двете метаболитни нарушения заедно удвояват риска от сърдечно-съдови заболявания в сравнение с недиабетните.
В своите препоръки за терапия експертите на AkdÄ препоръчват диета с високо съдържание на фибри и ниско съдържание на мазнини с нисък процент на наситени мастни киселини, транс-мазнини и холестерол (вж. Също таблицата). Ненаситените и омега-3 мастни киселини, които се намират главно в морските риби, пълнозърнестите продукти, растителните масла и ядките, са здравословни и затова се препоръчват в по-големи количества. Според AkdÄ, допълнителният прием на витамини и антиоксиданти не носи никакви ползи и може дори да бъде вреден. Също така не е ясно дали така наречените функционални храни - храни, обогатени с определени вещества (например маргарин със стероли) - имат положителен ефект върху нивата на липидите в кръвта. Засега няма смислени изследвания за това, според AkdÄ.
Хранителни препоръки на комисията по лекарствата на германската медицинска професия (AkdÄ)
| Общо мазнини | 30 g на ден | Зеленчуци, плодове, пълнозърнести храни, зърнени храни |
Лекарят използва общия сърдечно-съдов риск на пациента, за да прецени дали е достатъчно пациентът да промени диетата си или е по-добре да приема лекарства за понижаване на липидите. Фармакотерапията винаги е показана, когато кръвоносните съдове на пациента вече са артериосклеротични.
Първата линия на лекарствената терапия за хиперлипидемия са статините. Те са единствените лекарства, за които е доказано, че намаляват сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Активните съставки инхибират ензима HMG-CoA редуктаза и по този начин собствения синтез на холестерол в организма. Поради предполагаемия "дефицит на холестерол", чернодробните клетки развиват повече LDL рецептори, за да могат да абсорбират повече LDL холестерол от кръвта. В резултат на това концентрацията на LDL в кръвта спада с до 40 процента. В същото време HDL холестеролът се увеличава и концентрацията на триглицеридите намалява. Освен това се казва, че статините имат и други механизми на действие, тъй като те имат положителен ефект върху възпалителните реакции и параметрите на кръвосъсирването, наред с други неща.
Различните лекарства от групата на статините се различават по своите химични, фармакокинетични и фармакодинамични свойства. Ефективността им е сравнима и в стандартната дозировка активните съставки обикновено имат подобен потенциал за странични ефекти. Като правило пациентите понасят добре терапия със статини, понякога се появяват леки неблагоприятни ефекти като стомашно-чревни оплаквания, главоболие или нарушения на съня. Много рядък, но потенциално сериозен страничен ефект на статините е миопатията, мускулно разстройство, което може да доведе до разграждане на набраздени мускулни влакна (рабдомиолиза).
"width =" 260 "height =" 179 "/>
Добри мазнини, лоши мазнини
Рискът от рабдомиолиза също се увеличава, ако пациентите са на възраст над 70 години или ако бъбречната им функция е нарушена, както и при пациенти с хипотиреоидизъм, чернодробни заболявания или злоупотреба с алкохол. Взаимодействия с други активни вещества могат да възникнат и чрез ензимите CYP3A4 и да доведат до миопатии (вж. Таблицата). Важна информация за пациентите: Те не трябва да пият сок от грейпфрут по време на терапията. Според мета-анализ, терапията със статини също значително увеличава риска от развитие на захарен диабет.
При по-голямата част от пациентите стандартната доза на съответния статин вече постига желания терапевтичен ефект. Ако понижаването на нивата на липидите в кръвта не е достатъчно, лекарят може да увеличи дозата. Ако сърдечно-съдовият риск на пациента е много висок, лекарят може да комбинира статина с втора активна съставка. Но: За всички други липидопонижаващи агенти няма ясни доказателства, че те намаляват сърдечно-съдовия риск и най-вече смъртността. Следователно те се използват само като добавка към терапията със статини или когато приложението на статини е противопоказано или пациентът не може да понася статините.
Лекарствените вещества от групата на анионообменниците са нерезорбируеми полимери. Те свързват жлъчните киселини в червата и по този начин прекъсват тяхната ентерохепатална циркулация. След това тялото използва повече холестерол, за да произведе липсващите жлъчни киселини. Това също намалява концентрацията на LDL в кръвта. В Германия двете активни съставки колестирамин и колесевелам са на пазара. Те не намаляват нивата на LDL толкова, колкото статините. Анионообменниците имат и по-влошаващи странични ефекти, които могат значително да намалят придържането към терапията, например подуване на корема, метеоризъм и запек. Колестирамин и колесевелам също могат да намалят абсорбцията на лекарства, приемани едновременно. Следователно PTA и фармацевтите трябва да съветват пациентите, че винаги трябва да приемат други лекарства един час преди или четири часа след анионообменниците. Активните вещества, които се реабсорбират ентерохепатично, също се влияят от анионообменниците. Те намаляват абсорбцията на дигитоксин, естрогени, фенпрокумон или тироксин, например.
Трите активни съставки безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил действат върху липидния метаболизъм чрез свързване с така наречените пероксизомни пролифераторни активаторни рецептори (PPAR). Те насърчават активността на липопротеин липазата, което води до разграждане на VLDL. Фибратите понижават силно стойностите на триглицеридите, но LDL стойностите не са толкова силни, колкото статините. Предимството е, че активните съставки водят до повишаване на HDL холестерола.
Никотиновата киселина инхибира освобождаването на мастни киселини от мастната тъкан, новия синтез на мастни киселини и синтеза на триглицериди. В резултат LDL холестеролът спада, макар и умерено. Триглицеридите, както и стойността на HDL се увеличават.
Много често срещан неприятен страничен ефект на никотиновата киселина е внезапното зачервяване на лицето и шията, придружено от усещане за топлина, т. Нар. Зачервяване. Производителите се опитват да предотвратят този страничен ефект с формулировки с бавно освобождаване, но с малък успех. Пациентите, приемащи формата с удължено освобождаване, страдат от по-малко зачервявания през първите 14 дни от лечението, но впоследствие също толкова често, колкото при незабавена форма.
Комбинацията от никотинова киселина с простагландин D2 антагонист ларопипрант (Tredaptive ®) също трябва да предотврати зачервяванията и да направи терапията по-лесна за ползване. Според резултатите от проучването обаче не са настъпили по-малко инфаркти и инсулти при комбинация със статини и Tredaptive, отколкото при монотерапия със статини - но по-сериозни странични ефекти. Поради това производителят е извадил Tredaptive от пазара.
Комбинации със симвастатин
Омега-3 мастните киселини също понижават концентрацията на триглицеридите във високи дози от 2 до 4 g. Според експертите на AdkÄ обаче не е ясно кой механизъм на действие е в основата и коя доза е оптимална.
Lomitapid (Lojuxta ®) е на пазара от декември 2013 г. Активната съставка инхибира селективно протеин в чернодробните и чревните клетки, който е отговорен за свързването и транспортирането на отделни липидни молекули. Това означава, че по-малко мазнини попадат в кръвта и нивото на холестерола спада. Ефектът е относително силен, но са възможни много странични ефекти, включително затлъстяване на черния дроб. Активната съставка е одобрена като лекарство сирак само за лечение на пациенти с рядката хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
В САЩ антисенс олигонуклеотидният мипомерсен също е одобрен като понижаващо липидите средство за лечение на пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Mipomersen блокира определени РНК участъци и води до факта, че се образува по-малко аполипопротеин В - компонент на LDL холестерол. В резултат нивото на LDL спада. Европейската агенция по лекарствата EMA обаче не е одобрила лекарството в Европа поради някои странични ефекти и възможни дългосрочни увреждания на черния дроб.
Понастоящем две моноклонални антитела са в клинично тестване. Алирокумаб и еволокумаб инхибират ензима PCSK9, който е отговорен за разграждането на LDL рецепторите. Ако PCSK9 се инхибира, по-малко LDL рецептори се разграждат и нивото на LDL в кръвта спада. /
Критика на новите насоки
Американският колеж по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA) издадоха нови насоки в края на 2013 г. за намаляване на риска от атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания. Новото е, че американските специализирани общества вече не задават LDL целеви стойности. Досега лекарите варираха лечението със статини, докато не бъде достигната конкретна LDL целева стойност в зависимост от пациента. Прилага се следното: колкото по-висок е сърдечно-съдовият риск, толкова по-ниска е LDL целевата стойност.
Според американски експерти няма достатъчно доказателства за тези целеви стойности. От друга страна, те разделят пациентите с повишени нива на холестерол в четири групи: Според това всички пациенти със съществуващи сърдечно-съдови заболявания трябва да получават терапия със статини, както и хора със стойност LDL над 190 mg/dl, диабетици на възраст от 40 до 75 години и хора с една Повече от 7,5% риск от инфаркт или инсулт през следващите десет години. Когато се изчислява рискът, в допълнение към нивото на холестерола играят роля и други фактори като възраст, пол, тютюнопушене и заболявания. В зависимост от риска след това пациентът получава умерена или интензивна терапия.
Много експерти критикуват масово тези препоръки. Те критикуват факта, че според новите насоки хората без клинични признаци на артериосклероза и без диабет са получавали лекарства с ниски нива на LDL, докато други не би трябвало да приемат статини въпреки LDL хиперхолестеролна анемия, ако липсват други рискови фактори.
Авторите на европейските насоки определят целевата стойност на LDL при понижаваща липидите терапия да бъде 70 mg/dl за диабетици и 100 mg/dl за недиабетици. Експертите на германските професионални асоциации обаче не вярват, че новите препоръки ще променят практиката на предписване на немски лекари.