N - метиланилин MAK Документация за стойността на немски език, 1987 г. - Основни справочни трудове - Wiley

N-метиланилин [MAK стойностна документация на немски език, 1987]

Резюме

Публикувано в поредицата Вещества, вредни за здравето, 13-та доставка, издание 1987 г.

Статията съдържа следните глави:

Общ начин на действие
Фармакокинетична информация
Опит при хора
Експерименти с животни
- остра токсичност
- Субхронична и хронична токсичност
- Кожна абсорбция
Изследвания върху генотоксичните ефекти
Проучвания върху канцерогенния ефект
Обосновка на стойността MAK

0,5 ml/m 3 (ppm)

Дата на последното фиксиране:

1 ml/m 3 (ppm) = 4.45 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,225 ml/m 3 (ppm)

1 Токсични ефекти и начин на действие

N-метиланилин (NMA) има силен ефект върху кръвната картина и уврежда кръвоносните съдове. При опити с животни върху зайци, котки и морски свинчета, ако се прилагат остро чрез инхалация, орално или интравенозно, това води до повишено образуване на метамеглоглобин и Heinz, намаляване на броя на еритроцитите и повишено образуване на кръв в костния мозък. Симптомите на интоксикация с НМА са предимно цианоза, диспнея, слюноотделяне и изтощение. Албуминурия, гликозурия и хематурия предполагат нефротоксичен ефект. Увреждането на паренхима възниква в мозъка, черния дроб и бъбреците.

NMA се абсорбира добре през кожата и във високи дози води до цианоза и смърт без локално дразнене.

В теста на Ames веществото е мутагенно след добавянето на Norharman. Проведените до момента дългосрочни експерименти с хранене са недостатъчни за оценка на канцерогенния ефект на NMA. След едновременно излагане на NMA и нитрити, нитрозамините могат да се образуват на работното място (вж. Причината: нитрозирането на летливите амини на работното място) и in vivo (вж. Стр. 6) и по този начин да се увеличи туморният растеж.

2 Фармакокинетична информация

Във връзка с интензивните изследвания на разграждането на N, N - диметиланилин, при който NMA се образува като основен метаболит (вж. Фиг.), Неговите пътища на разпадане също стават ясни. В различни проучвания [1, 2] беше показано чрез in vitro проучвания, че N, N-диметиланилин при гризачи (плъхове, хамстери, зайци, морски свинчета), но също така и N-деметилирани и N-окислени главно в черния дроб от микрозомни ензими е пръстен хидроксилиран в малка степен. Хидроксилирането на пръстена е около 10 пъти по-бавно от N - деметилирането в тъкани на заек и морски свинчета [1] .

Метаболизъм на N, N-диметиланилин.

Чернодробните микрозоми от морски свинчета разграждат NMA до анилин и N-метил-4-аминофенол [2]. Чернодробните микрозоми от зайци [3] и плъхове [4] също разграждат NMA чрез анилин и също е открит нитрозобензен [4] .

Нитрозобензен може да бъде открит в кръвта на кучета след интравенозно инжектиране на NMA [5]. Това се случва по-бързо и концентрациите са по-високи, отколкото след инжектиране на 7-кратна доза анилин. Въз основа на тези наблюдения и по-нататъшни проучвания се смята, че анилинът не се среща като междинен етап при кучета, а че NMA се окислява директно до нитрозобензен [4, 6] .

В по-късни проучвания, след интравенозно приложение на 40 mg/kg N, N-диметиланилин, в кръвта на кучетата е открит почти 2 × 10 −5 М анилин, без да може и този път да бъде открит в урината [7]. В допълнение към микрозомалния цитохром Р-450, NMA се деметилира и от простагландин синтаза [8] .

След инкубация на хепатоцити на плъхове с N, N-диметиланилин, N-метиланилинов конюгат, вероятно N-глюкуронид, беше идентифициран в допълнение към N-оксида, NMA и анилина [9]. Това може да бъде и основен екскретен продукт с урината, който лесно се хидролизира по време на обработката.

В проучване върху плъхове, 85% от i.p. доза от 28 mg/kg NMA е установена непроменена в урината след 24 часа [10] .

3 човешки преживявания

Към днешна дата няма информация за човешкия опит.

4 Експерименти с животни

4.1 Остра токсичност

Симптомите на инхалаторно отравяне с НМА са цианоза, повишено дишане, слюноотделяне, изтощение и загуба на телесно тегло. Информацията за токсичността при различни животински видове е обобщена в таблица 1. Зайците са най-чувствителни, а плъховете най-малко чувствителни към парите на NMA.

Животински видове (†/използвани животни)

0/4 ** ** Две от използваните животни влязоха в експеримента по-късно, т.е. бяха изложени на съответната концентрация за по-малко дни.

* един или.
** Две от използваните животни влязоха в експеримента по-късно, т.е. бяха изложени на съответната концентрация за по-малко дни.

Съдържанието на метхемоглобин в кръвта на изследваните животни корелира тясно с концентрацията на NMA във въздуха. 37% метхемоглобин е наблюдаван при котка и куче, които са вдишвали NMA при концентрация от 86 ml/m 3; при зайци - 26,6; Изложени са 7,6 и 2,4 ml/m 3, съответно стойността е 6,3; 5,2 и 1,7%. Телата на Хайнц се появяват в еритроцитите при концентрации до 2,4 ml/m 3 и те изчезват само няколко седмици след края на експозицията [11] .

Зайците стават анемични след излагане на NMA. При концентрация от 7,6 ml/m 3 и по-висока, броят на еритроцитите и съдържанието на хемоглобин в кръвта бяха намалени и настъпи хиперплазия на костния мозък. Този ефект е по-слабо изразен при морски свинчета и изобщо при котките. Гликозурия и в по-малка степен хематурия са наблюдавани при всички видове [11]. Концентрации от 7,6 ml/m 3 и по-високи доведоха до патологични промени (оток, задръствания) в сърцето, белите дробове, черния дроб, далака и бъбреците при всички опитни животни; 2,4 ml/m 3 няма ефект. Четирите зайци, изложени на 2,3 ml/m 3, оцеляват в продължение на 88, 100 и 130 дни без никакви признаци на интоксикация [11] .

След перорално приложение минималната летална доза за зайци е 280 mg/kg телесно тегло, след интравенозно инжектиране за зайци и котки е 24 mg/kg. Симптомите на острото отравяне от НМА са цианоза, изтощение, загуба на телесно тегло до 30%, диспнея и случайни терминални крампи [12] .

Литературните данни за остра токсичност след перорално или интравенозно приложение на NMA са обобщени в таблица 2.

Веднага след интравенозно инжектиране на NMA в дози между 18 и 24 mg/kg при 3 котки е наблюдаван 58,5–71% метхемоглобин. След перорално приложение на 180 mg/kg телесно тегло NMA на зайци, максималното образуване на Met - Hb е 23–45% на 3-ия ден след приложението. В допълнение, големи количества тела на Heinz (до 82% от еритроцитите) бяха открити в кръвта на зайци и котки след интравенозно инжектиране на NMA. Броят на еритроцитите намалява на 5-6 април. Ден след перорално или интравенозно приложение на NMA. Налице е повишено образуване на кръв в костния мозък, докато в далака се наблюдава хиперплазия на пулпа с пролиферация на фоликулите и понякога хемосидероза [12]. Тежка албуминурия, гликозурия и тъмнокафяво оцветяване на урината след орално и интравенозно, както и хематурия след i. v.-Доставката на високи дози NMA показва нефротоксичен ефект на веществото [12] .

След интравенозно инжектиране на остри дози, починалите зайци са имали свито и безкръвно сърце, а в бледите и анемични бели дробове са открити артерио-венозни тромби; Мозъкът, сърдечният мускул, далакът, черният дроб, надбъбречните жлези и бъбреците бяха оточни и задръстени. Паренхимно увреждане се наблюдава в мозъка, черния дроб и бъбреците [12] .

След интравенозно инжектиране на 30 mg/kg (0,209 mmol), NMA-HCl произвежда до 68% Met-Hb при котки в рамките на един час. В този експеримент той е толкова ефективен, колкото N-етиланилин и значително по-ефективен от анилин (30% Met-Hb). 52% Met-Hb все още е постигнат с половината от дозата NMA [13] .

След IV инжекция от 15 mg/kg (0,104 mmol/kg), NMA-HCl произвежда 47% Met-Hb при кучета след 1-2 часа. След 7 часа нивото на Met-Hb е спаднало до 5% [13] .

След i.p. инжектиране на 0,323 mmol/kg телесно тегло (∼ 34,60 mg/kg) в 0,5 ml фъстъчено масло, NMA произвежда до 37% Met-Hb в плъхове Sprague-Dawley с максимум след 2 часа. Той е значително по-ефективен от анилин и диметиланилин [14] .

4.2 Субхронична и хронична токсичност

След перорално приложение на 24 mg/kg телесно тегло NMA в 10% пропилей гликол 5 пъти седмично на зайци в продължение на 20 седмици, животните не показват признаци на отравяне. Броят на еритроцитите е леко намален, съдържанието на кръвна захар и азот в кръвта остава непроменено [12] .

4.3 Абсорбция през кожата

NMA се абсорбира добре през непокътнатата кожа. Дози от 3000 mg/kg телесно тегло и повече, прилагани (капки) върху обръснатата коремна кожа на зайци за повече от час, водят до цианоза и смърт на животните без локално дразнене. След многократно прилагане на NMA в продължение на един час (капки; последвано от измиване) 5 пъти седмично, зайците оцеляват 50 дози от 100 (2 животни) или 160 mg/kg (1 животно), 22 дози от 390 mg/kg (1 животно) и 27 дози от 720 mg/kg (1 животно). Животните от двете групи с най-високи дози показват загуба на телесно тегло от 18%. Две животни са умрели след 12 дози от 380 mg/kg и 22 дози от 220 mg/kg, съответно. Патологичните изследвания показват дегенеративни промени в мозъка, както и в сърдечния мускул, белите дробове, черния дроб и бъбреците [12] .

5 проучвания за генотоксични ефекти

В теста на Ames, NMA е мутагенен само в присъствието на смес S9 заедно с norharman в S. typhimurium TA 98 и в по-малка степен в щам TA 100 [15, 16]. Без Norharman NMA не е мутагенен в S. typhimurium TA 98 и TA 100 в дози между 25 х 10 -4 и 5 mg/плака със и без чернодробни микрозоми от различни животински видове [16-18] .

6 проучвания за канцерогенни ефекти

40 плъха Osborne - Mendel (20 m + 20 жени) са получавали 0,06% NMA хидрохлорид с диетата в продължение на 272 до 758 дни с цел да произведат чернодробни тумори. Жените са имали средно време на оцеляване 479, а мъжете 562 дни. Изглеждаха здрави и наддаваха. След убийството бяха открити груби отлагания на мастна тъкан в цялото животинско тяло, бледи или жълто-кафеникави черен дроб, понякога с хеморагични огнища и задръстен далак и бъбреци. Тумори не са открити в черния дроб или в други органи. Контролите не са описани [19] .

20 мъжки и 20 женски швейцарски мишки получават NMA ad libitum в доза от 1950 mg/kg фураж за 28 седмици и стандартен фураж за следващите 12 седмици. След това животните бяха умъртвени и изследвани хистологично. Честотата на белодробните аденоми с 8/36 (= 0,2 ± 0,6 аденоми/животно) не се различава значително от контролата с 26/144 (= 0,18 ± 0,43 аденоми/животно). Появата на други тумори не е наблюдавана [20]. Ако обаче NaNO2 се добавя към питейната вода (0,1%) 5 пъти седмично, използвайки същата експериментална настройка, честотата на белодробните аденоми се увеличава значително при 55/38 (= 1,5 ± 1,8 аденоми/животно), което показва in vivo нитрозация и образуването на канцерогенни нитрозамини беше затворено [20] .

При проучвания за хранене с NMA (0,03–0,3%) плюс NaNO2 (0,06–0,5%) в продължение на 7 дни се наблюдава силно инхибиране на наддаването на телесно тегло при плъхове, което авторите на доказаното образуване на N - нитрозо - N-метиланилин (наименование на списъка MAK: N-нитрозометилфениламин, виж обосновката) [21] .

7 Обосновка на стойността MAK

N-метиланилинът е силно токсичен и произвежда метхемоглобин при опитни животни. При хората могат да се очакват сравними или по-силни ефекти. Тъй като няма открития за хората, стойността на MAK не може да бъде оправдана директно. Въпреки че сравнението с анилина, за който е налична стойност на MAK от 2 ml/m 3, не е безпроблемно, тъй като N-окислението на двете съединения до нитрозобензен, произвеждащ метхемоглобин, се осъществява от различни ензими, оценката на стойността на MAK за NMA се основава на анилин. Във всички експерименти с животни, образуващият метхемоглобин ефект на NMA е по-силен от този на анилина, стойността на MAK трябва да бъде зададена съответно по-ниска. Временно се определя на 0,5 ml/m 3 (ppm).

NMA не е адекватно тестван за генотоксични и канцерогенни ефекти. При определени условия веществото може да бъде нитрозирано (виж причината: Нитрозирането на летливите амини на работното място). Необходими са допълнителни проучвания върху това, както и върху канцерогенността и острата токсичност при хората. Поради риска от абсорбиране през кожата, маркировката трябва да бъде "H".