Може ли хиперактивността на липогенезата да доведе до чернодробна стеатоза Включване на фактора
Селин Робишон *, Жан Жирар и Катрин Постич *
Институт Кочин, Катедра по ендокринология, метаболизъм и рак, Парижки университет Декарт, CNRS (UMR 8104), Париж, Франция
Inserm, U567, 24, rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Париж, Франция
Затлъстяването, инсулиновата резистентност и диабет тип 2 често са придружени от прекомерно натрупване на липиди (стеатоза) в тъкани, които обикновено не съхраняват липиди в дългосрочен план. Това е особено в случая с черния дроб, който играе централна роля в поддържането на енергийната хомеостаза. По този начин разпространението на мастните чернодробни заболявания непрекъснато се увеличава в нашите индустриализирани общества. Откриването на транскрипционния фактор ChREBP даде значителен напредък в разбирането на контрола на въглехидратно-липидния метаболизъм. Този транскрипционен фактор, който предава действието на глюкозата върху генната експресия, изглежда е централен определящ фактор за патофизиологията на мастната чернодробна болест и инсулиновата резистентност при мишки. Въпреки че значението му за хората остава да бъде доказано, ChREBP може да представлява важна терапевтична цел.
Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-често срещаното хронично чернодробно заболяване, свързано с инсулинова резистентност, затлъстяване и диабет тип 2. Прекомерното натрупване на триглицериди (TG) е отличителен белег на NAFLD и следователно по-доброто разбиране на стъпките, свързани с регулирането на чернодробния синтез на TG, може да даде нова информация относно профилактиката и лечението на NAFLD. През последните години транскрипционният фактор ChREBP се очертава като основен медиатор на глюкозното действие върху липогенните гени и като ключов детерминант на липидния синтез инвитро. По-важното е, че този фактор е описан, че играе централна роля в чернодробната стеатоза и физиопатологията на инсулинова резистентност. Въпреки че неговото отражение върху човешкото заболяване все още не е доказано, ChREBP може да бъде интересна терапевтична цел срещу компонентите на метаболитния синдром.
По време на развитието на чернодробна стеатоза липидите, които се натрупват в черния дроб, са предимно триглицериди, получени от естерификацията на три мастни киселини с глицерол-3-фосфат. Мастните киселини, използвани за синтеза на триглицериди, идват не само от плазмения басейн на неестерифицирани мастни киселини (получени от липолиза на мастната тъкан), но и от мастни киселини, несинтезирани от глюкоза чрез чернодробна липогенеза (Фигура 1). След това чернодробните триглицериди се съхраняват в липидни капчици или се секретират в кръвта като липопротеини с много ниска плътност (VLDL, липопротеини с много ниска плътност). Триглицеридите могат също да бъдат хидролизирани в хепатоцитите и получените мастни киселини служат като субстрати за β-окисление или се реестерифицират и участват в пътя на секреция на VLDL. (Фигура 1).
Промяна на всеки от тези метаболитни етапи (излишно усвояване от черния дроб, повишен синтез de novo мастни киселини и/или липса на износ и β-окисляване) могат да допринесат за развитието на мастни чернодробни заболявания (Фигура 1). Последните данни, получени при хора, предполагат, че липогенезата може да играе важна роля в развитието на мастна чернодробна болест [4, 5] и да допринесе с около 30% за съхранението на триглицериди в черния дроб на пациенти с болестта [6].
Синтез de novo мастни киселини в черния дроб чрез липогенеза
Липогенезата е метаболитният път, който прави възможно синтезирането на мастни киселини от глюкозата. Той изисква метаболизмът на глюкозата да се пирувира чрез гликолиза, като по този начин прави възможно осигуряването на въглеродните атоми, необходими за синтеза на мастни киселини (Фигура 2). Активността на гликолизата и липогенезата се контролира строго от хранителните условия. По този начин, хранене, богато на въглехидрати, стимулира синтеза на липиди, докато гладуването или хранене, богато на липиди, го инхибира. Ензимите, участващи в тези пътища, включват глюкокиназа (GK) и пируват киназа (L-PK) за гликолиза, ацетил-CoA карбоксилаза (ACC) и синтаза на мастни киселини (FAS) за липогенеза (Фигура 2). По-голямата част от тези ензими се контролират в краткосрочен план чрез пост-транслационни и алостерични механизми, но основната регулация се случва в дългосрочен план на транскрипционно ниво (за преглед, вижте [7]).
Транскрипционен контрол на пътищата на гликолиза и липогенеза. В отговор на поглъщането на въглехидрати, повишените нива на кръвната захар стимулират секрецията на инсулин от β клетките на ендокринния панкреас. В черния дроб инсулинът активира експресията на гени за гликолиза и липогенеза, които са необходими за синтеза на липиди. Транскрипционният ефект на инсулина се медиира от транскрипционния фактор SREBP-1c, който стимулира глюкокиназата (GK), ензимите на липогенезата [ацетил-КоА карбоксилаза (ACC), синтаза на мастни киселини (FAS)], както и стеароил-КоА десатураза 1 (SCD-1), която катализира синтеза на мононенаситени мастни киселини и глицералдехид 3-фосфат ацилтрансфераза (GPAT), което позволява синтеза на триглицериди (TG). Действието на глюкозата се предава от транскрипционния фактор ChREBP, който, индуциран от ксилулозен 5-фосфат (Xu5P), метаболитен междинен продукт в пентозния път, стимулира експресията на L-пируват киназа (L-PK) и действа синергично със SREBP -1с за индуциране на гени за липогенеза. G6P: глюкоза 6-фосфат; PEP: фосфоенолпируват.
Контрол на липогенезата чрез инсулин: участие на транскрипционния фактор SREBP-1c
В отговор на поглъщането на въглехидрати, повишените нива на кръвната захар стимулират секрецията на инсулин от β клетките на ендокринния панкреас. В черния дроб инсулинът активира експресията на гени, необходими за синтеза на липиди. Френски екип ясно демонстрира, че генните ефекти на инсулина върху гените за гликолиза (по-специално GK) и липогенеза се пренасят от транскрипционния фактор SREBP-1c (стерол регулаторен елемент, свързващ протеин) [8] (Фигура 2). Ключовата роля на SREBP-1c в липогенезата е установена при мишки, свръхекспресиращи активната форма на този фактор в черния дроб. Тези мишки развиват масивна стеатоза поради активиране на липогенна генна експресия [9, 10]. Въпреки това, в черния дроб на мишки, обезсилени за SREBP-1c, въпреки че експресията на гените за липогенеза е намалена с 50% [11], липогенна активност, независима от SREBP-1c, продължава в отговор на повторното хранене, което предполага съществуването на втори ниво на контрол. В допълнение, L-PK, ключов ензим в гликолизата, се контролира изключително от глюкоза [12], независимо от SREBP-1c [13], което показва, че глюкозата сами по себе си действа като сигнална молекула (Фигура 2).
Идентифициране на транскрипционния фактор ChREBP като медиатор на действието на глюкозата
Доскоро сигналният път, иницииран от глюкозата за активиране на транскрипцията на целевите гени, не беше известен. Идентифицирането на елементите на въглехидратната реакция (ChoRE) в промотора на глюкозо-чувствителни гени предполага съществуването на транскрипционен фактор, предаващ тези ефекти. Откриването на транскрипционния фактор ChREBP (въглехидрати реагиращ елемент свързващ протеин) от групата Uyeda през 2001 г. потвърди тази хипотеза. ChREBP се характеризира от ядрени екстракти от черния дроб на плъхове, хранени с диета, богата на въглехидрати, заради способността му да взаимодейства с L-PK ChoRE [14]. ChREBP е 94,6 kDa протеин със силно запазена структура между видовете, с 82% хомология на последователността между хората, плъховете и мишките [15]. Този транскрипционен фактор съдържа няколко функционални домена, включително ядрен локализационен сигнал (NLS), ДНК свързващ домен от типа bHLH-LZ (основен домейн, спирала-спирала-спирала, левцин цип) и богати на пролин домейни, участващи в протеин-протеиновите взаимодействия.