Множествена склероза Как да спрем дегенерацията на аксоните

Питарокойли, калиопи; Злато, Ралф

спрем

Съвременната терапия за множествена склероза има за цел да модулира имунната система, да поддържа имунната система и да адаптира факторите на околната среда.

Имуномодулиращите терапии революционизираха множествената склероза (МС). По-задълбоченото разбиране на биологията на заболяването и генетичния фон доведе до разработването на нови терапевтични интервенции, които се фокусират върху функцията на специфични имунни популации. Терапиите, насочени към В-клетките (пренебрегвани от десетилетия), стават все по-убедителни с добър профил риск-полза, така че скоро се очаква официално одобрение.

С въоръжение от 11 основни и ескалационни терапии, както и 4 други, които предстои да бъдат одобрени или във фаза III проучвания, е необходимо да се класифицира тяхното място в контекста на индивидуализирани терапевтични подходи. Следователно „свободата от клинично значима и измерима активност на болестта“ (NEDA, няма доказателства за активност на заболяването) сега се определя като нова терапевтична цел за пациенти с рецидивираща МС. Това означава: няма рецидиви, няма прогресия на хендикапа и няма ядрено-магнитен резонанс. И при пациенти с предимно прогресираща МС одобрението на окрелизумаб (първоначално само в САЩ) като първия терапевтичен подход за забавяне на прогресията на увреждането поражда нови надежди.

За разлика от това, повишеният риск от животозастрашаващи странични ефекти с имунотерапевтични агенти представлява предизвикателство в ежедневната клинична практика. Спешно е необходима индивидуална стратификация на риска от странични ефекти, както при избора на имунотерапевтичен агент, така и при мониторинг и след серийно приложение на различни активни съставки.

Факторите на околната среда, които се обсъждат като задействащи проявата и прогресията на МС (включително вирусни инфекции, дефицит на витамин D, храни с високо съдържание на сол, прекомерно дълги мастни киселини и консумация на цигари) са във фокуса на настоящите изследователски усилия.

Хранене и чревни бактерии

Много данни показват, че диетата може да повлияе на хода на МС. Дълговерижните мастни киселини насърчават развитието и размножаването на възпалителни клетки в чревната стена. За разлика от това, късоверижните мастни киселини (пропионова киселина или нейният солен пропионат) водят до развитието и разпространението на регулаторните клетки на имунната система. Пропионовата киселина (Е280) и нейните соли преди са били използвани като консерванти. Киселината се произвежда и в дебелото черво чрез смилане на богата на фибри храна. Разпространението на регулаторните компоненти, например използването на пропионат като добавка към утвърденото лекарство или промяна в диета, богата на фибри, може да означава по-добра терапевтична ефективност (1).

Колонизацията на червата при пациенти с МС се различава от тази при здрави индивиди. Причините могат да бъдат диета с високо съдържание на сол, стрес, инфекции или пушене. В резултат се образуват по-малко регулаторни Т-клетки, но повече проинфламаторни Th17 клетки, които са свързани с развитието на автоимунни заболявания (2, 3).

Поредица от проучвания показват, че пушенето има отрицателно въздействие върху хода на МС. Също така при прогресивна МС, ниският витамин D и пушенето на цигари са били значително свързани с развитието на по-висока инвалидност. Ако тези два рискови фактора бъдат елиминирани, прогресирането на увреждането може да бъде забавено (4, 5). Проучването SOLAR сравнява плацебо контролираното масло с високи дози витамин D3 (14 000 единици на ден) при 229 пациенти с рецидивираща МС, лекувани с интерферон-b преди и по време на проучването. Делът на пациентите с NEDA не се различава между двете рамена на лечение, но честотата на рецидивите е с 30% по-ниска в групата на витамин D (макар и не значително), а активността на MRI заболяването е 32% по-ниска, отколкото при плацебо.

В друго, по-малко проучване, високи дози витамин D (100 000 единици 2 пъти/месец) показват сходни добри ефекти при пациенти с рецидивираща МС и интерферон-b 2 години след началото на терапията (данните са представени на ECRTIMS 2016).

Даклизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което инактивира алфа веригата на интерлевкиновия (IL) 2 рецептор (CD25) върху Т клетки. Подозират се следните механизми (6):

  • Блокадата на CD25 върху Т клетки намалява автокринната стимулация на автореактивни Т клетки от IL-2.
  • Повишената наличност на разтворим IL-2 води до разширяване на CD56 ярки - NK (естествени убийци) клетки, които носят IL-2R и изключват погрешно насочените имунни клетки.
  • Блокадата на CD25 върху дендритни клетки предотвратява представянето на тази верига на Т клетките и по този начин тяхното активиране.
  • Блокадата на CD25 води до намаляване на клетките на вродената имунна система, които насърчават разширяването на лимфоцитите в ЦНС ("клетки на лимфоидния индуктор").

Daclizumab HYP („процес с висок добив“) е специално модифицирано производно на daclizumab, което се предлага на пазара от 1999 до 2008 г. (като Zenepax ®) за профилактика на реакции на отхвърляне след трансплантация на бъбрек. През 2009 г. европейското одобрение за това показание беше оттеглено.

За проучване SELECT фаза III 621 пациенти с рецидивираща МС са разпределени на приблизително равни части в 3 групи (150 mg или 300 mg daclizumab HYP sc. Или плацебо на всеки 4 седмици в продължение на една година). С даклизумаб HYP в ниска доза, средният годишен процент на рецидив е 0,21 в сравнение с 0,46 при плацебо (намаление с 54%). Увеличаването на дозата няма допълнителен ефект. Страничните ефекти са редки и са свързани главно с инфекции, чернодробна функция и кожни инфекции. Един случай на злокачествен меланом се наблюдава както в групата от 150 mg, така и при плацебо; в групата с 300 mg има 2 случая.

В двойно-сляпо контролирано проучване DECIDE, пациентите (n = 1,841) са получавали или 150 mg даклизумаб HYP sc. Веднъж месечно или 30 µg интерферон бета-1а IM веднъж седмично. за 144 седмици. Годишният процент на рецидиви в групата на даклизумаб HYP е 0,22/година в сравнение с 0,39/година за интерферон (намаление с 45%). Броят на новите лезии при ядрено-магнитен резонанс също е значително по-нисък (4.3 срещу 9.4 при интерферон) (7-9). Повече инфекции са възникнали с даклизумаб HYP, отколкото с интерферон (65% срещу 57%). Кожните реакции също са по-чести (37% спрямо 19%) и ясно повишаване на чернодробните ензими (6% срещу 3%) (10).

През юли 2016 г. даклизумаб (Zinbryta ®) беше одобрен като терапия от първа линия за рецидивираща МС. След смърт от фулминантна чернодробна недостатъчност, Европейската агенция по лекарствата (EMA) наскоро публикува нови препоръки за употребата на антителата: Показанието беше ограничено до лечението на „силно активно заболяване въпреки лечението с пълен цикъл с поне една модифицираща болестта терапия или бързо прогресиращо, по-тежко пристъпно заболяване МС, за които лечението с друга модифицираща болестта терапия не е подходящо ".

Понастоящем даклизумаб е противопоказан при пациенти със съществуващо чернодробно заболяване. Терапията не се препоръчва в случай на съвместно лечение с потенциално хепатотоксични лекарства (включително лекарства без рецепта) или при пациенти с други автоимунни заболявания. Параметрите на черния дроб и холестазата трябва да се проверяват поне веднъж месечно - както по време на терапията, така и до 4 месеца след последната доза даклизумаб. Повече данни за стратификация на риска са предпоставка за широко приложение на антитялото.

Алемтузумаб: Важна стъпка напред в лечението на (силно) активна рецидивираща МС (с внимателна оценка на съотношението риск-полза) беше постигната през 2013 г. с одобрението на хуманизираното моноклонално антитяло алемтузумаб. IgG1k антитялото се свързва специфично с гликопротеина CD52 на клетъчната повърхност на повечето левкоцити (но не и на неутрофили и хематопоетични стволови клетки) и ги унищожава в рамките на часове. Програмата за клинично развитие включва 2 проучвания фаза III.

В CARE-MS I алемтузумаб (5 инфузии за една седмица през първата година, последвани от 3 инфузии през втората година) е значително по-ефективен от интерферон бета-1а както по отношение на намаляване на годишния процент на рецидив (-61%, p = 0, 0056), както и за намаляване на прогресията на увреждането в продължение на 2-3 години (11, 12). Последните 7-годишни последващи проучвания показват, че алемтузумаб стабилизира заболяването при по-голямата част от пациентите с високоактивна язвена МС. Повечето от тях се нуждаят само от 2 (52%) или 3 (36%) цикъла алемтузумаб (13, 14).

Като част от международно кохортно проучване, данните от пациенти с рецидивираща МС са анализирани от MSBase (n = 189 алемтузумаб, n = 2155 интерферон бета, n = 828 финголимод, n = 1160 натализумаб). Терапията с алемтузумаб е свързана с по-ниска годишна честота на рецидиви в сравнение с интерферон бета (0,19, р + Т клетки, включително регулаторни Т клетки (-80%) и CD8 + Т клетки (> 80%), които останаха доста под референтните стойности по време на проучванията. Въпреки че CD19 + В клетките също първоначално бяха намалени (85%), имаше 180% увеличение на незрелите В клетки, които с течение на времето станаха зрели В клетки. Тази кинетика на лимфоцитите е свързана с бързото развитие на неутрализиращи антитела към алемтузумаб и последващата поява на вторичен В-клетъчен автоимунитет.

Всъщност Haghikia et al. (16) от 2 пациенти, които са претърпели значително клинично влошаване 6 месеца след инфузията на алемтузумаб; Това беше показано като масивно увеличаване на активността на ядрено-магнитен резонанс под формата на пръстеновидни фокуси, абсорбиращи КМ, като индикация за обостряне на заболяване, медиирано от В-клетки. Плазмаферезата и лечението със специфични за В-клетките антитела (ритуксимаб) могат да намалят активността на заболяването и в двата случая и да ограничат потенциалния вторичен автоимунитет.

Основно във фазата на възстановяване на имунната система се появяват по-нататъшни клинично много значими вторични автоимунни явления:

  • идиопатична тромбоцитопенична пурпура (ITP, 1%),
  • Нефропатии, включително синдром на Goodpasture (анти-GBM гломерулонефрит, 0,3%),
  • автоимунно заболяване на щитовидната жлеза (20-30%).

Следователно е наложително пациентите да бъдат информирани за рисковете и ползите от лечението и необходимостта от 48 месеца проследяване след последната инфузия. Те включват анализи на кръвна картина и урина (месечно), както и определяне на TSH (на всеки 3 месеца).

Освен това са съобщени и други не описани преди това странични ефекти, които нямат нищо общо с вторичния автоимунитет. Досега се предполагаше, че спадането на тромбоцитите, особено в контекста на ITP, може да се случи само след втората фаза на лечение (около 14–36 месеца след първата експозиция). Въпреки това, той все повече се използва чрез ранна (рядко симптоматична) тромбоцитопения (® е одобрен за пациенти с фоликуларен лимфом, В-клетъчен неходжкинов лимфом и тежък ревматоиден артрит от 1998 г. насам). Клетките се медиират от комплемент-медииран лизис и клетъчно-медиирана цитотоксичност.По споменатите групи пациенти са описани сериозни нежелани събития: фатални инфузионни реакции, синдром на туморен лизис, тежки мукокутанни реакции и много рядко прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).

По-старо двойно-сляпо, рандомизирано проучване на фаза II при 104 пациенти с рецидивираща МС (приложение на 1000 mg ритуксимаб iv в дни 1 и 15 или плацебо) показва 91% намаление на абсорбиращите гадолиний лезии през седмици 12-24 (0, 5 срещу 5,5; p ® е одобрен за лечение на космат клетъчна левкемия от 1997 г.

В първите проучвания кладрибин се прилага парентерално, но по-късно само орално. Най-голямото проучване от фаза III (CLARITY) включва 1326 пациенти с рецидивираща МС. Пациентите са приемали кладрибин или плацебо в продължение на 4-5 последователни дни от всеки цикъл. През първата година от лечението пациентите са получили 2 или 4 цикъла; през втората година от лечението всички пациенти са получили само 2 цикъла. При по-ниската обща доза (кумулативни 3,5 mg/kg), годишната честота на рецидив след 96 седмици намалява с 58% в сравнение с плацебо (0,14 срещу 0,33; p ® одобрен.

Производителят едва наскоро получи положителна оценка въз основа на данни от 3 проучвания фаза III ЯСНОСТ, РАЗШИРЯВАНЕ НА ЯСНОСТТА и ORACLE MS, проучване НАПРЕД II фаза и данни от дългосрочни последващи действия от бъдещия регистър PREMIERE с продължителност 8 години ( 27, 28).

В контекста на ORACLE-MS, кладрибин се прилага в кумулативна доза от 5,25 mg/kg (3,5 mg/kg при пациенти с клинично изолиран синдром), което води до намаляване на риска в сравнение с плацебо за времето до преминаването към клинично определена MS led (съотношение на опасност [HR] за 5,25 mg/kg = 0,38, наблюдавано изчерпване на р + -В-клетки, което дава индикации за допълнителен възможен имуномодулиращ механизъм (29). Решението на европейския орган за одобрение е в очаква се през следващите месеци. Кладрибин може да бъде полезен вариант като изходна или терапия от втора линия за рецидивираща МС.

Siponimod е селективен S1P1 и S1P5 рецепторен модулатор от второ поколение и по-нататъшно развитие на одобреното MS лекарство fingolimod. По време на терапията със сипонимод за първи път са показани положителни резултати при вторично хронично прогресиращи пациенти с МС. В двойно-сляпото, рандомизирано проучване фаза III EXPAND, сипонимод значително намалява вероятността да страда от трайно увреждане в сравнение с плацебо след 3 и 6 месеца (-21% и -26%, съответно). В допълнение, намаляването на обема на мозъка беше значително забавено от сипонимод (ECTRIMS 2016).

Не само хората с насложени тласъци се възползваха, но и тези с чисто пълзящ курс. Siponimod се прилага като капсула (2 mg/ден) и е доказано, че се понася добре. Не са идентифицирани нови сигнали за безопасност срещу финголимод (30). Одобрението на сипонимод със сигурност би било привлекателна възможност за пациенти с вторично прогресираща МС.

Д-р мед. Калиопи Питарокойли

Професор доктор. мед. Ралф Злато

Клиника по неврология, болница "Св. Йосиф", Рурски университет, Бохум

Конфликт на интереси: Dr. Pitarokoili получи такси за лекции и възстановяване на разходи за конференции и пътувания от Bayer Pharmaceuticals, Novartis и Biogen idec.
Проф. Голд притежава акции в Roche и Merck. Получавал е консултантски такси от Biogen, Novartis, Teva, Bayer Health, Baxter и Genzyme, финансиране на изследователски проекти и клинични проучвания от Biogen, Teva, Genzyme, Novartis и финансиране на клинични проучвания от Merck и Roche.