Митохондриална токсичност; инхибиране на окислителното фосфорилиране; Аналитична токсикология

Голямо разнообразие от съединения, необходими за ежедневната ни дейност, са известни като отделящи вещества от митохондриалното окислително фосфорилиране. Най-разпространени са съединенията, използвани като лекарства или пестициди. Отделящата активност се счита за обща характеристика на противовъзпалителните средства, които притежават йонизираща се група [1] Petrescu I, Tarba C. 1997. Разединяващи ефекти на диклофенак и аспирин в. Продължавайте; Нестероидните противовъзпалителни лекарства (диклофенак, аспирин, нимезулид, мелоксикам, пироксикам и индометацин) оказват разделително действие при изолирани митохондрии и в инфузиран черен дроб на плъхове в концентрации, съответстващи на фармакологичните дози, използвани в антипиретици и противовъзпалителни лечения [2] Moreno-Sanchez R, Bravo C, VasquezC, Ayala G,. Продължавайте .

митохондриална

Антипсихотични и антидепресанти [3] Бурбенская Н.М., Нарцисов Ю.Р., Цофина Л.М., Комисарова И.А. 1998 г. . продължи [4] Souza ME, Polizello AC, Uyemura SA, Castro-Silva O, Curti C. 1994. Ефект. продължава, някои от противотуморните лекарства [5] Schwaller MA, Allard B, Lescot E, Moreau F. 1995. Протонофорна активност на. продължава, редица пластификатори, понижаващи липидите лекарства и други вещества с пролиферативен ефект върху пероксизомите [6] Keller BJ, Marsman DS, Popp JA, Thurman RG. 1992. Няколко негенотоксични. продължава, антимикотици, лекарства, използвани за лечение на трипанозомоза и лайшманиоза [7] Морено SN. 1996. Пентамидинът е разединител на окислителното фосфорилиране в. продължава, многобройни противоглистни средства [8] McCracken RO, Carr AW, Stillwell WH, Lipkowitz KB, Boisvenue R, et al. . продължава, антисперматогенни лекарства, агенти, които участват в развитието на синдрома на Reye и различни хербициди и инсектициди [9] Olorunsogo OO, Malomo SO, Bababunmi EA. 1985. Протонофорни свойства на. непрекъснато се съобщава, че всички имат разединяващ ефект върху изолирани митохондрии.

Терминът разделител се отнася до вещество, което променя и/или инхибира механизма на окислително фосфорилиране или неговите съединения, което има пряко въздействие върху производството на митохондриален АТФ. Декупантите са съединения, които намаляват ефективността на производството на АТФ. За съжаление, подобно определение неявно размива фундаменталната концепция, че всички други известни енергийно зависими метаболитни функции на митохондриите също са засегнати от всички известни разделители на окислителното фосфорилиране.

Под термина отделяне се разбира всеки процес, чиято цел е да разсейва енергията конкурентно с митохондриалната енергия, произведена в рутината, като по този начин предизвиква ненужни загуби на енергия. Това обяснява треската, която е характерна за интоксикацията, причинена от разделителите на митохондриалното окислително фосфорилиране. Съгласно тази дефиниция всяко участие на ксенобиотици в която и да е енергоемка митохондриална функция (като транспортирането на йони, метаболити или протеини през вътрешната мембрана) също ще се разглежда като отделяне на окислителното фосфорилиране.

Следващите раздели изследват някои от представителните свойства на разделителите от различни химически класове, които според нас са най-важни за областта на фармакологията и токсикологията въз основа на характеристиките на изобилието и употребата.

Слаби липофилни киселини

По-голямата част от съединенията с протонофорна активност са слаби липофилни киселини (Фигура 2) с pKa, разположени между 5-7.

Като цяло, структурните изисквания за разделителната активност включват присъствието на дисоциираща киселинна група, обемисти липофилни групи и електрофилна част. Тези свойства определят важните характеристики на транспорта на протони от слаби липофилни киселини, които влияят върху тяхната ефективност на отделяне, като разтворимост в липидните мембрани, стабилност на йонната форма в мембраната и способността да се освобождава и да се свързва с протон. Най-представителните разделители от този клас са: заместени феноли, трифлуорометилбензимидазоли, салициланилиди и карбонил фенилхидразони на цианида.

2,4-динитрофенол и други заместени феноли:

Заместените феноли са най-добре представените молекули и най-изследваният клас митохондриални отрови. Някои от тези съединения, като 2,4-динитрофенол (DNP) имат дълга и любопитна история. DNP се възприема като чудно лекарство, нова надежда във вечната борба на човечеството срещу затлъстяването.

2-трифлуорометилбензимидазоли:

Трифлуорометилбензимидазолите (TFBS) са въведени в началото на 60-те години на миналия век като нов клас мощни хербициди и инсектициди. Незабавно беше призната високата токсичност на тези съединения при животни и бяха тествани много синтетични производни, за да се получи „приемливо безопасен и активен хербицид“. В митохондриите много от тези съединения действат подобно на DNP; добивът им обаче е значително по-висок. Най-активният разделител от този клас е 4,5,6,7-тетрахлоро-2-трифлуорометилбензимидазол (TTFB), който произвежда 50% отделяне на окислителното фосфорилиране (измерено спрямо синтеза на АТФ) при 8 х 10е -8 М в изолирана чернодробна митохондрии (127) (в сравнение с 8 х 10-6 М за DNP при същите експериментални условия). Подобно на други киселинни декупанти, ефективността на TFB производни се увеличава с киселинността на дисоциируемата -NH- група.

Токсичността на редица заместители на TFBS при мишки и домашни мухи, медоносни пчели
е сравнен с ефективността на отделянето в изолирани митохондрии. Начертан е LD50 при мишки за някои TFBS и други декупанти, като салициланилид, динитрофенол и фенилхидразон.
срещу тяхната разделителна активност в митохондриите, изолирани от миши черен дроб и мозъчни клетки. Получи се доста добра корелация; обикновено токсичността се увеличава с увеличаване на ефективността на отделянето. В същото проучване беше установено също, че с някои от производни на TFB мозъчните митохондрии са три до пет пъти по-чувствителни от чернодробните митохондрии. Основните прояви на токсичността на инжектирания TFBS са диспнея, от време на време слюноотделяне, слабост и смърт, което е типично за други митохондриални декупанти.

Салициланилиди

Други видове декупанти

Йонофори

Йонофорите са съединения с различни химически структури, които са способни да транспортират малки йони през липидната мембрана. Съществуват стотици такива съединения с естествен или синтетичен произход. Физико-химичните свойства на различните йонофори, механизмите за транспортиране на йони и тяхната биологична активност са широко проучени. Тук ще се интересуваме само от общите свойства на йонофорите, които ги правят ефективни разделители от митохондриалното окислително фосфорилиране.

Йонофорите могат да бъдат разделени на две големи групи въз основа на техния механизъм за транспортиране на йони: тип транспортер и тип канал. Последното е типично за амфифилни къси пептиди, които образуват канали с различни размери в липидните мембрани. Тези канали могат да бъдат селективни спрямо малки йони като протони или К +, в зависимост от конкретния пептид, структурата на мембраната и експерименталните условия. Грамицидините (Gramicidin A, D и S) са най-изследваните антибиотици от този тип и са мощни отделители на пренос на енергия в митохондриите. Линейните грамицидини A и D имат спирална конформация, за да образуват канал, докато цикличният грамицидин S-форма има структура на бета лист, която нарушава липидната лигавица на мембраната. Увеличаването на мембранната пропускливост