MILS синдром (наследен от майката синдром на Leigh)
MILS синдром (наследен от майката или митохондриален синдром на Leigh), известен също като Болест на Leigh или подостра некротизираща енцефалопатия това е рядко неврометаболично състояние, което засяга централната нервна система. Той е кръстен на английски невропатолог, който за първи път описва състоянието през 1951 г. (1)
Това е наследствено състояние, което обикновено засяга деца на възраст между 3 месеца и 2 години, а в по-редки случаи и юноши или възрастни. Болестта се причинява от мутации в митохондриална ДНК или ядрена ДНК (гена SURF1 и някои COX фактори), които причиняват деградация на двигателните умения и вероятно смърт. (2) (1)
Синдромът на MILS се характеризира с нарушения на моториката. дистония е най-честата проява. Той е мултифокален в началото и напредва бавно. Свързва се със скованост, тремор, хорея, хипокинезия, миоклонус и двигателни тикове. Докато напредвате бързо, първите признаци може да са трудно сучене и загуба на контрол на главата и двигателни умения.
MILS синдромът е изключително рядък. Все още няма лечение. Може да се препоръча диета с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на въглехидрати. Могат да се прилагат различни комбинации от витамини и други кофактори, но без данни в подкрепа на тяхната ефективност. (3)
Патофизиологичен механизъм
митохондрии те са основни органи на еукариотните клетки. Тяхната функция е да преобразуват енергията на глюкозата, аминокиселините и мастните киселини в АТФ (аденозин трифосфат). Митохондриите имат собствена ДНК, наречена митохондриална ДНК (mtDNA).
Информацията, кодирана от тази ДНК, се използва за производството на някои ензими, необходими за производството на АТФ.
Нарушеното окислително фосфорилиране може да бъде причинено от мутации в митохондриална или ядрена ДНК. Последните включват повечето от етиологиите на синдрома на MILS, въпреки че не винаги е възможно да се идентифицира специфичната мутация, отговорна за засягането на конкретен индивид.
Независимо от генетичната основа, ефектът причинява митохондриална дисфункция. В случай на синдром на MILS са засегнати жизненоважни клетки на мозъка и базалните ганглии, което води до липса на енергия в клетките, които променят централната нервна система и инхибират двигателната функция. (4)
Дефицитът на пируват дехидрогеназен комплекс е свързан с абнормен метаболизъм в митохондриите. Цикълът на лимонената киселина е основен биохимичен процес, който произвежда енергия от въглехидрати. Неизправността на този цикъл лишава тялото от енергия и причинява прекомерно натрупване на лактат. Прекомерното натрупване на лактат причинява неспецифични симптоми (тежка летаргия, трудна диета, тахипнея), особено по време на заболяване, стрес или висок прием на въглехидрати.
Прогресивните неврологични симптоми обикновено започват в детска възраст, но могат да бъдат очевидни от раждането. Те могат да включват забавяне на развитието, периодична атаксия, слаб мускулен тонус, необичайни движения на очите или гърчове.
Характерното за това състояние е дегенерацията на мозъчното сиво вещество с уплътнения на некроза и капилярна пролиферация. (3) (4)
Тежките ензимни дефицити могат да доведат до тежка мозъчна малформация поради липса на енергия по време на развитието на плода. Морфологичните аномалии се появяват преди 10 гестационна седмица. Анормално развитие на мозолистото тяло често се наблюдава при пренаталното начало на синдрома на MILS.
Прогресивното неврологично увреждане варира при новородени с привидно здрав мозък. Хипомиелинизация, кистозни лезии и глиоза на кората или малкия мозък, с дегенерация на пепел или некротизираща енцефалопатия, могат да се появят при някои индивиди със синдром на MILS. (4) (5)
Начин на предаване
Синдромът на MILS може да има различни модели на наследственост. Най-често се наследява по автозомно-рецесивен модел, което означава, че и двете копия на гена във всяка клетка имат мутации. Този модел се отнася за гени, съдържащи се в ядрената ДНК. Родителите на индивид с автозомно рецесивно състояние носят копие на мутантния ген, но не показват признаци и симптоми на състоянието.
При 25% от засегнатите индивиди състоянието се наследява по митохондриален или майчин модел. Прилага се за гени, съдържащи се в митохондриалната ДНК. Тъй като яйцата съдържат митохондрии, а не сперматозоиди, само жените могат да предават митохондриални състояния на децата. (2)
Знаци и симптоми
Епидемиология
Състоянието е много рядко. До момента са регистрирани няколкостотин случая в цял свят. Повечето мутации са спорадични и честотата на рецидиви е много ниска. Истинската честота на заболяването не е известна, тъй като леките мутации в гена Е1 алфа на Х хромозомата могат да бъдат асимптоматични, особено при жените.
Възникват различия между половете, тъй като дефицитните ензими се кодират от хромозомата X. Хетерозиготните жени могат да проявят тежки симптоми, въпреки че мъжете са по-сериозно засегнати. Възрастта на настъпване варира от новороденото до детството и зависи от остатъчната ензимна активност. (4) (5)
Медицинска история
Физическо изследване
Неврологично изследване
Дихателен преглед
Ненормална морфология на лицето
Смъртност и заболеваемост
Хората със синдром на MILS и неонатално или инфантилно начало обикновено умират през първите години от живота. Началото на късното детство обикновено не винаги е свързано с оцеляване до зряла възраст. (5) (6)
Всички деца се раждат с остатъчна ензимна активност, тъй като пълният дефицит на пируват дехидрогеназа е несъвместим с живота. Децата с 15% или по-малко нормална ензимна активност не преживяват периода на новороденото. Ензимната активност над 25% е свързана с по-малко тежко заболяване и се характеризира с атаксия и леко психомоторно забавяне. Някои терапии могат да удължат живота на тежко засегнатите индивиди, но прогресивният характер на неврологичните увреждания причинява значителна заболеваемост. (4) (6)
Диагностична
Лабораторни изследвания
Образни изследвания
ЯМР:
ЯМР, направено непосредствено след раждането, може да покаже вентрикуларна дилатация, церебрална атрофия, хидранфалия, частично или пълно отсъствие на мозолистото тяло, липса на медуларни пирамиди или извънматочни или необичайни долни маслини.
ЯМР, извършен при деца с прогресиращи неврологични симптоми, може да покаже симетрични кистозни лезии и глиоза на кората, базалните ганглии или малкия мозък или генерализирана хипомиелинизация.
Магнитно-резонансна спектроскопия:
Проучването показва нива на лактат при хора със синдром на MILS. Нивата на N-ацетиласпартат и холин са постоянни при хипомиелинизация. (6) (4)
Лечение
Лечението, което директно стимулира ензимния комплекс пируват дехидрогеназа, предотвратява острото влошаване на синдрома. Корекцията на ацидозата не отслабва всички симптоми. Мозъчните наранявания са често срещани и ограничават възстановяването на нормалната функция.
Допълването на кофактора с тиамин, карнитин и липоева киселина е стандартът на медицинската терапия. Някои данни показват, че високите дози тиамин могат да бъдат по-ефективни при някои митохондриални мутации. (4) (6)
Кетогенните диети с ограничени въглехидрати се използват за контрол на лактатната ацидоза, но с минимален успех.
Дихлороацетатът намалява инхибиторното фосфорилиране на пируват дехидрогеназния комплекс. Наскоро беше установено, че приемът на дихлорацетат в продължение на 6 месеца се понася добре, но без неврологично подобрение. Дългосрочната употреба е свързана с обратима периферна невропатия и повишени трансаминази. Едновременното приложение на тиамин изглежда предпазва от невропатия при животните. Поради неизвестните ползи от това съединение, той остава експериментално лекарство.
Пероралният цитрат често се използва за лечение на ацидоза. (4) (5)