Метилфенидат - фармацевтична критика - Infomed Online
Метилфенидат
Метилфенидат (Ritalin®, Concerta®) е стимулатор на централната нервна система. Химически може - напр. Амфетамин или ефедрин - назначават се некатехоламинните симпатомиметици. Веществото е синтезирано от компанията Ciba (днес: Novartis) през 1944 г. и е пуснато на пазара от 50-те години за лечение на хронична умора, летаргия, старческо объркване и психози. (1) Метилфенидатът е одобрен в Швейцария за лечение на разстройства на вниманието и хиперактивност при деца и юноши; Ritalin® е одобрен и за лечение на нарколепсия при възрастни.
фармакология
В централната нервна система метилфенидатът повишава нивата на допамин и норепинефрин. Този ефект вероятно се дължи само на инхибиране на поемането на двата невротрансмитери от синаптичната междина. За целта метилфенидат блокира клетъчните транспортни системи за допамин и норадреналин в клетката. Известно е, че допаминът влияе върху мозъчния метаболизъм. Поне отчасти това трябва да обясни ефектите на метилфенидат върху когнитивните функции и внимание. В периферията метилфенидатът увеличава плазмената концентрация на норадреналин поради непряката симпатомиметична активност. По този начин веществото има положителен инотропен и хронотропен ефект върху сърцето, а съдовият тонус се повишава. Систоличното и диастоличното кръвно налягане могат да се повишат. Субективно метилфенидатът може да предизвика чувство на приповдигнатост, безпокойство и безпокойство. (1)
Кинетика и галеници
Метилфенидатът се абсорбира добре в стомашно-чревния тракт. Веществото вече се метаболизира екстензивно предсистемно; средно само 30% са бионалични. Разпространението в централната нервна система е до голяма степен чрез пасивна дифузия. Метилфенидатът се елиминира предимно чрез хидролиза до риталова киселина. Крайният полуживот е около 3 часа. Метаболитните продукти и малко непроменен метилфенидат се екскретират с урината. (1)
За да се постигне по-голяма продължителност на действие, през 80-те години е разработен препарат, който се абсорбира със закъснение (Ritalin® SR). Установено е обаче, че този чист препарат с продължително освобождаване може да има клинични недостатъци в сравнение с метилфенидат с непрекъснато освобождаване, особено през първите няколко часа след приема. По-нататъшни разработки са Concerta ® и Ritalin ® LA, които първо освобождават метилфенидат бързо и след това със закъснение (вж. Таблица 1). Галенски Concerta® се основава на OROS, Ritalin® LA по технология SODAS (OROS = "Орална осмотична система"; SODAS = "Сфероидна система за перорално абсорбиране на лекарства"). (2) Храненето с високо съдържание на мазнини променя кинетиката на Ritalin® SR (по-голяма площ „под кривата“) и на Ritalin® LA (забавени плазмени пикове). Според систематичен преглед, Ritalin®LA е по-ефективен от Concerta® през първите четири часа, след това Concerta® е по-ефективен. (3)
Дефицит на внимание/хиперактивност (ADHD) при деца
Липсата на внимание, хиперактивност и импулсивност са трите основни характеристики на поведенческо разстройство, което се споменава с различни имена. Различните имена се основават на различни диагностични критерии: Според международната класификация на СЗО (ICD-10) се поставя диагнозата „Хиперкинетичен синдром“ (HKS), съгласно американския „Диагностично-статистически наръчник на психичните разстройства“ (DSM-IV) една - „разстройство с дефицит на вниманието/хиперактивност“ (ADHD). Диагнозата съгласно ICD-10 е по-рестриктивна, тъй като се предполага, че разстройството на вниманието и хиперактивността съществуват едновременно, докато според DSM-IV са достатъчни единични разстройства (по-скоро невнимателни, по-хиперактивни, смесени).
Диагнозата отнема много време, сложна е и изисква подходящ клиничен опит. Включва задълбочен, диференциран психологически преглед на развитието, както и изчерпателна лична и външна анамнеза. Симптомите трябва да продължат 6 месеца и са наблюдавани преди 7-годишна възраст. Най-важната диагностична трудност се основава на факта, че основните симптоми са неспецифични по своята същност и могат да имат много различни причини (например прекомерни изисквания в училище с когнитивни увреждания). Следователно схематичните критерии, изброени в таблица 2, не трябва да се надценяват.
Според британски данни разпространението на ADHD е около 5% и HKS около 1%. (4) В кантон Цюрих през 90-те години се наблюдава разпространение от 5,2% (ADHD) при 6- до 17-годишните. (5) Епидемиологично, ADHD е по-често сред мъжете, младите хора и ниския социално-икономически статус. Коморбидността е висока и засяга поведенчески и психиатрични разстройства, както и злоупотреба с вещества. (6) Заболяването може да продължи в юношеска и зряла възраст, но намалява с възрастта. При последващи прегледи между 40 и 86% от предимно мъжките субекти са имали постоянни симптоми на ADHD. (7)
За лечение на ADHD се използват психотерапия, поведенческа терапия, специални образователни мерки и мерки за развитие, както и лекарства. По отношение на лекарствата фокусът е върху стимулантите (почти изключително метилфенидат в Швейцария).
Потреблението на метилфенидат се е увеличило неимоверно през последните години. Изследвания от много западни страни потвърждават това. (6) В Швейцария като пример беше разгледан кантонът Невшател: Докато 40 деца (на възраст от 5 до 14 години) бяха лекувани с метилфенидат през 1996 г., през 2000 г. тази стойност беше 348, т.е. почти осем пъти повече. През 2000 г. 2,9% от всички момчета, живеещи в кантона Невшател, и 0,9% от всички момичета са получили метилфенидат. (8-ми)
Клинични изследвания (педиатрия)
Целта на клиничните проучвания с метилфенидат не трябва да бъде само да се докаже неговата ефективност в сравнение с плацебо, а по-скоро да се определи ролята на лекарството в мултимодалната терапия. Трябва да се отбележи, че ефектите на психотропните лекарства или плацебо в условията на „клинично проучване“ обикновено са по-добри, отколкото в ежедневието. За да могат да се оценят предимствата и недостатъците на хроничната употреба, са необходими контролирани последващи прегледи.
Сравнете с плацебо
Проучването MTA
„Проучването за мултимодално лечение на деца с ADHD“ (MTA) се използва за дългосрочно изследване на различни начини на лечение при деца, които първоначално са били на възраст от 7 до 10 години. 579 деца с ADHD (според DSM-IV, смесен тип) са разпределени в четири различни групи с еднакъв размер в продължение на 14 месеца: една група е комбинирана само с лекарства (с метилфенидат, вероятно с други агенти), втората група само с поведенческа терапия, а третата лекувани с медикаменти и поведенческа терапия. В четвърта група лечението е безплатно („грижи в общността“). Поведенческата терапия включваше обучение за родители, летен лагер, сесии с децата и училищни дейности.
289-те деца, които са разпределени в една от двете групи, получаващи лекарствена терапия, първоначално са били подложени на четириседмично двойно-сляпо титриране на дозата срещу плацебо. Може да се установи индивидуално ефективна доза метилфенидат за 68% от тези деца (средно 30 mg/ден). 11% от децата реагираха толкова добре на плацебо през тази фаза, че активните лекарства първоначално бяха отказани в следващата фаза. (10) В края на 14 месеца симптомите на ADHD са намалели значително във всички групи. Въпреки това, значително по-значително подобрение е установено при деца, които са получавали метилфенидат. Средната доза метилфенидат при деца, получаващи комбинирано лечение, е била по-ниска (31 mg/ден), отколкото при тези, получаващи само лекарство (38 mg/ден). По отношение на определени аспекти - напр. Агресия, социално поведение - комбинираното лечение дава по-добри резултати от поведенческата терапия самостоятелно или „грижи в общността“. Това не беше така при изключително медикаментозното лечение. По-неблагоприятният резултат само от поведенческа терапия може отчасти да се обясни с факта, че лечението постепенно става по-малко интензивно с напредването на проучването.
В резултат на това лечението отново може да бъде решено свободно; въпреки това, докато в групите, лекувани с лекарства, около 85% продължават с метилфенидат, в групата, която е получила поведенческа терапия само по време на проучването, относително малко са приемали метилфенидат по-късно (само 44%). Въпреки това, според проучване 10 месеца след проучването, различните групи са много сходни. (11)
По-нататъшни проучвания
В двугодишно рандомизирано проучване 103 деца с ADHD на възраст от 7 до 9 години, които преди това са реагирали положително на метилфенидат, са били поставени в една от следните три групи: (1) само метилфенидат, (2) метилфенидат плюс мултимодално психосоциално лечение, (3) Метилфенидат плюс обучение за внимание. В хода на това проучване се наблюдава и намаляване на симптомите на ADHD във всички групи. Ефективността на метилфенидат не намалява и разликите между групите не достигат статистическа значимост. (12)
Налични са няколко, предимно кратки, контролирани проучвания за по-новите дългодействащи продукти. При тях, както Concerta®, така и Ritalin® LA са значително по-добри от плацебо по отношение на симптомите на ADHS. 3 И двата препарата се прилагат веднъж дневно. Като цяло, Ritalin® LA трябва да бъде приблизително еквивалентен на два пъти дневно, а Concerta® - на три пъти дневно приложение на метилфенидат с непрекъснато освобождаване. (3)
Други стимуланти
Има и други стимуланти, които са ефективни за ADHD, но не са одобрени в Швейцария. Някои амфетамини все още се използват в Съединените щати; В допълнение, (активният) D-изомер на метилфенидат и друго средство (Atomoxetine, Strattera®) се предлагат отделно там. Кожен пластир с метилфенидат също е ново одобрен в САЩ.
Метилфенидат за възрастни
При някои хора симптомите на ADHD (или HKS) не изчезват напълно в юношеството. Докато симптомите на хиперактивност и импулсивност са склонни да се подобряват, при възрастните акцентът е върху липсата на внимание и когнитивните проблеми. (13) Въпреки това ADHD за възрастни е далеч по-малко ясно дефиниран от детското разстройство.
Както бе споменато по-рано, метилфенидатът може да се използва за лечение на прекомерна сънливост, свързана с нарколепсия при възрастни. Въпреки това, метилфенидатът не е сравняван по контролиран начин с Модафинил (Modasomil®), лекарството, избрано днес (15).
След травматични мозъчни наранявания - както при ADHD - може да се наблюдава невнимателност и хиперактивност. Опитът за лечение на тези хора с метилфенидат изглежда рационален и очевиден. Рандомизираните проучвания по този въпрос обаче са толкова малки и методологически неадекватни, че засега не могат да се правят заключения относно възможните ползи от метилфенидат при това показание. (1)
Различни изследователски групи работят върху заместването на стимуланти с кокаин. Като цяло резултатите са разочароващи. Специфичното лечение с метилфенидат може да има смисъл само ако пациентите са засегнати от ADHD - но това не намалява консумацията на кокаин. (16) При 98 души, приемащи метадон, някои от които са зависими от кокаин и имат ADHD, няма разлика в симптомите на ADHD с изостанал метилфенидат в сравнение с плацебо - и тук също консумацията на кокаин не намалява с метилфенидат. (17)
нежелани ефекти
Злоупотреба и злоупотреба с вещества
Еуфоричният, подобен на кокаин ефект на метилфенидат е по-силен, колкото по-бързо се блокират транспортерите на допамин. Необходимата за това скорост на практика може да бъде постигната само с интраназално или интравенозно приложение. Потенциалът за злоупотреба с "Витамин R" е посочен от напр. проучване на училищни деца в САЩ, в което 16% заявяват, че са помолени или насърчени да търгуват със стимуланти. Също така в непосредствена близост, напр. Има съобщения за злоупотреба с метилфенидат в семейството на лекуваните деца. (21)
HKS и ADHD се считат за рискови фактори за пристрастяване, особено ако засегнатите страдат от коморбидни поведенчески разстройства. Според мета-анализ обаче младите хора, лекувани със стимуланти, са по-малко склонни да злоупотребяват с алкохол или наркотици. (6)
Дозировка и избор на препарат
Първоначално трябва да се използват възможно най-ниските дози незабавен метилфенидат. След това дозата трябва да се титрира внимателно в продължение на няколко седмици и не може да надвишава 1 mg/kg/ден. Ако сутрешната доза не е достатъчна, таблетките могат да се приемат 2 до 3 пъти. Решението дали да се премине към забавен препарат зависи от нуждите на лекуваното лице. Ако увреждането е особено досадно сутрин, но също така и трайно следобед, Ritalin® LA със своите 50% пропорция на „бърза“ активна съставка има предимства. Ако проблемите са по-лоши следобед, отколкото сутрин, се препоръчват таблетки Concerta ® или Ritalin ® SR. Таблетките Concerta® са относително големи и не са лесни за преглъщане. Ritalin® LA капсули могат да се отварят и напр. приемайте студена вода или кисело мляко. Изборът на препарат също трябва да бъде адаптиран към страничните ефекти (напр. В случай на нарушения на съня). Деца под 6-годишна възраст не трябва да се лекуват с метилфенидат.
Необходимата продължителност на терапията трябва да се определя индивидуално. Лекарството може да бъде изтеглено по всяко време за почивки в терапията или за преразглеждане на необходимостта. За лечение на сънливост през деня при нарколепсия се препоръчват дневни дози от 20 до 60 mg, приемани със закуска и обяд. (22)
коментар
Наличните днес проучвания показват, че метилфенидатът може да се използва разумно за разстройства на вниманието и хиперактивността при деца и юноши - обикновено като част от концепцията за мултимодална терапия. Предпоставката е, разбира се, че диагнозата ADHD или HKS е била клинично адекватно потвърдена. Поне някои от децата са по-бдителни и спокойни, когато приемат метилфенидат.
По-трудно е да се оценят дългосрочните ефекти върху ученето, социалното и свободното поведение. За да се вземат предвид съмненията, които продължават да съществуват при психофармакологичното лечение на деца, са необходими систематични проучвания, за да се изяснят ефектите върху професионалното и личното бъдеще, особено в сравнение с психотерапевтичните методи.
Според сегашните познания може да се приеме, че метилфенидатът не води до злоупотреба с наркотици. Въпреки това се знае твърде малко за ефектите върху развитието на централната нервна система на детето. Нарастването на продажбите и опасенията, че диагнозата се поставя твърде често, трябва да се приемат сериозно на този фон.