Метаболизъм на холестерола и лекарства с β-клетъчна функция
Седрик Ланги и Бертран Карио *
Inserm, U915, Нант F-44000, Франция
Университет в Нант, Медицински факултет, Институт Торакс, Нант F-44000, Франция
Университетска болница в Нант, Клиника по ендокринология, Институт Торакс, Нант F-44000, Франция
Диабетът тип 2 често се свързва със смесена дислипидемия, както и липотоксичност, характеризираща се с повишено съдържание на триглицериди в няколко клетъчни типа. На нивото на β-панкреатичната клетка тази липотоксичност води до липса на секреция на инсулин и до апоптоза. Съвсем наскоро нови данни показват връзка между метаболизма на холестерола и функцията на β клетките. По този начин натрупването на холестерол в островчетата на панкреаса нарушава секрецията на инсулин. Молекулярно транспортерът ABCA1 (ATP-свързващ касетен транспортер, член 1) и LDL рецептора (липопротеини с ниска плътност) изглежда са основни медиатори на метаболизма на холестерола на островчетата. Изглежда, че вътреклетъчният холестерол регулира както организацията на мембранните микродомени, така и секрецията на инсулин в отговор на глюкозата. И накрая, различните класове липопротеини имат специфични ефекти върху апоптозата и пролиферацията на β-панкреатични клетки (защита на HDL и вреден ефект на LDL).
Диабет тип 2 (T2D) често се появява в контекста на нарушена регулация на плазмените липопротеини с повишено съдържание на триглицериди в бета-клетките на панкреаса, което води до липотоксичност и последваща клетъчна смърт. Съвсем наскоро натрупващите се данни показват, че хомеостазата на холестерола е основен регулатор на функцията на бета клетките. Вътреклетъчното натрупване на холестерол води до дисфункция на островчетата и нарушена секреция на инсулин. Ролята на основни модулатори на холестерола като ATP-свързващ касетен транспортер А1 или LDL рецептор се очертава при регулирането на секрецията на инсулин в бета клетките. Вътреклетъчният холестерол влияе както върху организацията на бета-клетъчните мембрани в микродомените, така и върху динамичното регулиране на индуцираната от глюкоза секреция на инсулин. Съществуват също доказателства, които сочат, че различните класове липопротеини имат различен ефект върху апоптозата и пролиферацията на бета клетки. Тук правим преглед на въздействието на метаболизма на холестерола върху функцията на островчетата и неговата потенциална връзка с T2D
Вътреклетъчен холестерол: нов играч в секрецията на инсулин
Няколко експериментални подхода дават възможност да се изследва ефектът от вариациите на вътреклетъчния холестерол върху секрецията на инсулин.
Роля на вътреклетъчния синтез на холестерол
SREBP2 (стерол отговор елемент свързващ протеин-2) е транскрипционен фактор, който регулира вътреклетъчните нива на холестерола. В отговор на намаляване на вътреклетъчния холестерол, SREBP2 стимулира ендогенния синтез на холестерол, както и усвояването на LDL (липопротеини с ниска плътност) чрез увеличаване на експресията на LDL рецептора (LDLR). Свръхекспресията на SREBP2, специално насочена в β-клетката при мишки (Tg-β-SREBP2), води до повишаване на концентрацията на холестерол в островчетата Лангерханс [5]. Мишките Tg-β-SREBP2 стават диабетици и тяхната секреция на инсулин намалява. Броят и размерът на островчетата са намалени при мишки Tg-β-SREBP2 в сравнение с тези при диви мишки, както и съдържанието на инсулин в β клетките. Тези фенотипни промени свидетелстват за нарушения в диференциацията на β клетки, причинени от свръхекспресията на SREBP2. Авторите отбелязват намаляване на експресията на PDX-1 транскрипционни фактори (панкреас-дванадесетопръстник хомеобокс-1) и BETA2 (бета-клетъчен E-box транзактиватор 2), както важни за развитието и оцеляването на β клетката.
По същия начин, друго проучване ясно показва, че натрупването на холестерол в β клетката намалява секрецията на инсулин [6]. В модела на хиперхолестеролемия на мишки, обезсилени за апо-Е (апо-Е -/- ), увеличение на холестерола се наблюдава само в островчетата на мишките апо-Е -/- а не в островчетата на диви мишки. Тестове за секреция на инсулин в отговор на въглехидратно натоварване ex vivo на изолирани островчета разкриват промяна на секрецията на инсулин в островите на мишки апо-Е -/- . По-директно, промяна в секрецията на инсулин в отговор на глюкозата се открива в β клетъчни линии на плъхове, INS-1, изложени на холестерол, добавен към хранителната среда. И обратно, изчерпването на холестерола, наблюдавано в изолирани островчета на диви мишки, лекувани със статин, мевастатин или с хелатор на холестерол, метил-β-циклодекстрин (MβCD), усилва секрецията на инсулин ex vivo.