Медикаментозно лечение на активно възпалително заболяване на червата

автор

Обобщение

Повече от 150 000 души в Германия страдат от болестта на Crohn или улцерозен колит. Настоящата работа дава преглед на възможностите за медикаментозно лечение на активно заболяване за не-гастроентеролога. Основният принцип на лечението на преходното или хронично активното заболяване е потискането на имунната система. Глюкокортикоидите постигнаха решаващ напредък към нормализиране на продължителността на живота. Добавени са и други вещества с имуномодулиращ ефект, особено през последните две десетилетия терапията с антитела. В допълнение към контролирането на честотата и тежестта на обострянията, изцелението на лигавицата и намаляването на хирургичните показания и скоростта на колектомия са цели на лечението днес. Терапията на хронично активни курсове обаче остава труден проблем за лекаря и пациента с повтарящи се лекарствени промени. Поради широкия спектър от странични ефекти (и високите разходи), хроничната имуносупресия изисква грижи от опитен лекар с подготвителни прегледи, профилактични мерки и непрекъснато наблюдение.

Резюме

Повече от 150 000 души в Германия страдат от болестта на Crohn или улцерозен колит. Преглед на възможностите за медикаментозно лечение в случай на активно заболяване е даден за не-гастроентеролога. Основният принцип на лечението на преходни или хронично активни заболявания е потискането на имунната система.През петдесетте години на миналия век глюкокортикоидите донесоха основно подобрение в нормализирането на продължителността на живота. Оттогава са разработени други модулатори на имунната система, особено през последните две десетилетия с прилагането на антитела. Освен контрола на епизодите на заболяването, изцелението на лигавиците е нова цел на лечението, което може да намали нуждата от резекции при болестта на Crohn и колектомия при улцерозен колит. Въпреки това, лечението на хронично активно заболяване остава трудна работа за лекарите и пациентите с нужда от многократни промени в лекарствата. Поради широк спектър от сериозни странични ефекти (и високи разходи) лечението с имунемодулатори трябва да се провежда от опитни лекари с подготвителни изследвания, профилактични мерки и непрекъснат надзор.

Епидемиология

Повече от 150 000 души в Германия имат улцерозен колит (CU) или болест на Crohn (MC), които са обобщени под термина хронично възпалително заболяване на червата (IBD). Болестта обикновено се проявява на възраст между 15 и 40 години; първа проява е възможна на всяка възраст. Мъжете и жените са засегнати приблизително еднакво. Налице е фамилно натрупване. Идентифициран е нарастващ брой генетични детерминанти (но засега без значение за ежедневната клинична практика). Болестите корелират с нивото на образование и жизнения стандарт и са свързани с други автоимунологични заболявания, напр. Б. (Автоимунен) панкреатит или първичен склерозиращ холангит (PSC). Проявите извън чревния тракт включват: а. Стави, кожа и очи. Тютюнопушенето е рисков фактор за МС, който не е пушил или е отказал да пуши, носи по-висок риск за UC или за увеличаване на активността на заболяванията.

Клиника и диагностика

UC е заболяване на дебелото черво, което обикновено започва директно в аналния канал и може да се разшири през устата в крайния илеум. За разлика от непрекъснатата възпалителна проява при UC, сегментното засягане е характерно за MC, което може да засегне целия стомашно-чревен тракт, а при някои пациенти е свързано с фистули и абсцеси, често перианални. И двете заболявания прогресират на етапи с големи разлики както в активността на болестта, така и в интра-индивидуалния дългосрочен ход. В допълнение към активността на заболяването, моделът на проява може да се промени и в хода на заболяването. Въпреки че могат да бъдат описани типични прояви на двата обекта, надеждно диференциране чрез ендоскопия, хистология и секционно изобразяване не е възможно при всеки десети засегнат човек.

разбира се

Около половината от заболяванията са активни с продължителна активност или повтарящи се атаки. Преди въвеждането на терапия с кортизон през 50-те години на миналия век, UC е имал смъртност над 50% през първите години на заболяването. С днешната терапия общата преживяемост не се различава от общата популация, въпреки че пациентите с UC с дългогодишно активно заболяване и екстензивен рак на дебелото черво имат значително повишен риск от рак на дебелото черво и имуносупресивната терапия може да увеличи риска от злокачествени заболявания. Тежестта на заболяването до токсичния мегаколон като остра спешна индикация и развитието на по-високостепенни неопластични промени изискват колектомия при някои от пациентите с UC (в идеалния случай в комбинация с илеоанална торбичка). Голям брой пациенти с MC трябва да бъдат подложени на операция (обикновено повече от веднъж) поради стенози, фистули или абсцеси в хода на заболяването. Докато пациентите с UC след колектомия се считат за излекувани (има и изключения), MC не може да бъде хирургично рехабилитиран.

терапия

В случай на ограничена проява на заболяването с ниска до умерена активност, могат да се използват локални вещества за успешна терапия (вж. По-долу). По-обширните прояви и/или тежката активност на заболяването изискват системна терапия и, ако е необходимо, стационарно лечение.

Постоянното имуносупресивно лечение изисква задълбочено просветление на пациента за широкия спектър от странични ефекти, подготвителен Диагностика, профилактични мерки и а редовно медицинско наблюдение на пациентите по отношение на неблагоприятните ефекти:

Препоръчителна диагностика преди/по време на имуномодулативна терапия:

Туберкулоза (TB) (при първоначална диагноза и отново преди анти-TNF терапия: анамнеза, рентгенография на гръдния кош, анализ на освобождаване на интерферон-γ, напр. QuantiFERON®-TB Gold IT Test)
Вирусна диагностика: HIV, HAV, HBV, HCV, EBV
Съвети за начина на живот (избягване на сурово месо и сурови млечни продукти)

Препоръчителна профилактика преди/по време на имуномодулираща терапия:

Ваксинация срещу HBV, ваксинация срещу HAV
Носителите на HBs-Ag и HBV-ДНК положителните пациенти трябва да получат профилактично лечение с нуклеозиден/нуклеотиден аналог
Лекувайте ХИВ позитивни пациенти в съответствие с приложимите насоки
ежегодна ваксинация срещу грип с четиривалентна, инактивирана ваксина
Пневмококова ваксинация, с бустер на всеки пет години, ако имуносупресията продължава
VZV ваксинация (в случай на отрицателна анамнеза и серология, но не по-късно от три седмици преди имуномодулацията, не по-рано от шест месеца след това)
HPV ваксинация при млади жени (и мъже?)
В случай на латентна туберкулоза, имуносупресивната терапия трябва да започне не по-рано от три седмици след началото на противотуберкулозната хемопрофилактика; антителата срещу TNF-α са противопоказани
Профилактика на Pneumocystis jiroveci за тройна имуносупресия (триметоприм 160 mg и сулфаметоксазол (= котримоксазол) 800 mg три пъти седмично)

Гореизложеното Препоръките за диагностика и ваксинална профилактика се фокусират по-малко върху усложненията на основното заболяване, отколкото върху инфекцията или обострянето при имуномодулацията.

След започване на имуномодулираща терапия трябва да се извършат следните проверки след една, две, четири, осем и дванадесет седмици и след това на всеки дванадесет седмици:

анамнес
физически преглед, респ. Потърсете инфекция или фокус
Кръвна картина
GPT
S-креатинин/eGFR
за епигастрална болка липазата (особено с азатиоприн/6-меркаптопурин)

Постоянната слънцезащита и редовните дерматологични прегледи поради повишения риск от рак на кожата се препоръчват на пациенти под имуномодулация, особено ако се използват повече от едно вещество. Имуномодулираните жени трябва да имат редовен скрининг за рак на маточната шийка. Продължителността на контролния интервал от една година се извлича от трансплантационната медицина; Няма конкретни данни за имуносупресия при IBD.

Трябва да се спазват противопоказанията за дългосрочна имуномодулация (вижте информацията на производителя за отделните препарати); те включват по-специално активна туберкулоза и тежки инфекции.

5-аминосалицилова киселина (5-ASA/месалазин)

Месалазин локално инхибира синтеза на цитокини, инхибира хемотаксиса и синтеза на левкотриен и действа като радикален чистач.

Веществото действа локално; ефективността е доказана за CU, данните за MC са противоречиви. Мезалазинът има ефект на поддържане на ремисия само в UC и може да доведе до излекуване на лигавицата. Прилага се през устата, като клизма или пяна (левостранен колит) и супозитории (проктит). Пероралните препарати имат различни галеници:

Покритие с Eudragit (напр. Claversal®, Salofalk®): освобождава се, когато рН се повиши> 6 и по този начин над 75% в дебелото черво
Микрогранули, покрити с метил целулоза (Pentasa®): зависими от времето на освобождаване и предимно в долната част на стомашно-чревния тракт
5-ASA двойни молекули (olsalazine, Dipentum®): освободени само чрез бактериално разцепване и следователно само в дебелото черво
Мултиматрична система (MMX-Mesalazine, Mezavant®), която води до освобождаване на мезалазин в цялото дебело черво чрез вискозен гел

Изборът на препарат зависи от това къде болестта се проявява в червата. Единичната дневна доза подобрява спазването.

При 15% се среща Странични ефекти: Диария (3%), главоболие (2%), гадене (2%), зачервяване на кожата (обрив, 1%) и тромбоцитопения (1%). В мета-анализите няма разлика в честотата на тези нежелани реакции в сравнение с плацебо. Интерстициалният нефрит и нефротичният синдром са много редки идиосинкратични реакции. Статистически те са по-свързани с основното заболяване, отколкото с лекарствата. Бъбречната функция трябва да се проследява редовно при пациенти с вече съществуващи бъбречни увреждания или допълнителни нефротоксични лекарства.

Глюкокортикоиди

Системни глюкокортикоиди (напр. Преднизон по или IV)

Системните глюкокортикоиди са показани при остри обостряния на заболяването при UC и MC, но не поддържат ремисия; потенциал за заздравяване на лигавицата е даден само в CU.

The Странични ефекти дългосрочната терапия с кортизон (> три месеца) са многобройни: дисфория, безсъние, акне, артериална хипертония, косопад, хирзутизъм, непоносимост към глюкоза/стероиден диабет, наддаване на тегло с отоци, катаракта, миопатия/атрофия на автохтонните мускули, психози, надбъбречни жлези поради Абсорбционни нарушения, благоприятствани за витамин D), асептична некроза на главата на бедрената кост. Поради тези нежелани реакции трябва да се избягва продължителна или многократна терапия с кортикостероиди. Терапията с кортизон изисква профилактика на остеопороза с калций, витамин D и евентуално бисфосфонати.

Локални глюкокортикоиди

Будезонид в момента е единственият локален стероид с клинично значение. Той се абсорбира само в малка степен и 90% се метаболизира при първото преминаване през черния дроб. Може да се прилага ректално или орално. Пероралните препарати с покритие Eudragit (напр. Budenofalk®, Entocort®) действат в илеума и проксималното дебело черво и са одобрени за MC в това място с ниска активност на заболяването. Мултиматричните/MMX препарати (напр. Cortiment®) действат в дебелото черво и са одобрени за активно UC.

Странични ефекти са значително по-ниски при краткосрочна употреба в сравнение със системните глюкокортикоиди, но могат да се проявят по същия начин след няколко месеца употреба.

Азатиоприн (напр. Imurek®, Azafalk®) и неговия метаболит 6-меркаптопурин (напр. Puri-Nethol®) инхибират синтеза на пурин и по този начин клетъчното делене. Те са показани при кортизон-зависима/рефрактерна IBD и могат да доведат до излекуване на лигавицата. Приложението е per os, максималният ефект настъпва след седмици, често само след три до шест месеца. Следователно имуномодулацията с друго вещество (обикновено кортизон) обикновено е необходима преди да влезе в сила. Ако обострянията на болестта са успешно потиснати, терапията обикновено се осигурява най-малко четири години.

Важно и често Странични ефекти са стомашно-чревна непоносимост и/или грипоподобни симптоми (тук има смисъл да се премине от азатиоприн към 6-меркаптопурин). Ако има увеличение на трансаминазите (> два пъти над нормата) или левкопения (