Медицина Клинична ендокринология и диабет Експертно мнение за метаболитните усложнения на

Клинична медицина
Ендокринология и диабет

клинична

Консенсус на Френското дружество по ендокринология относно ендокринните странични ефекти на новите противоракови терапии

Обобщение

Списания

Синтез

Статии

  • Въведение*
  • Експертно мнение относно ендокринната токсичност: предпазни мерки, които трябва да се вземат при извършване и тълкуване на анализи на хормони при имунотерапия *
  • Експертни съвети относно усложненията на щитовидната жлеза при имунотерапия *
  • Експертни съвети относно надбъбречните усложнения при имунотерапия *
  • Експертно мнение относно усложненията на хипофизата при имунотерапии *
  • Експертно мнение относно усложненията на щитовидната жлеза при новите противоракови терапии: инхибитори на тирозин киназа *
  • Експертно мнение за метаболитните усложнения на имунотерапиите *
  • Експертно мнение относно метаболитните усложнения на инхибиторите на тирозин киназа *
  • Експертно мнение за метаболитните усложнения на mTOR инхибиторите
  • Ендокринни странични ефекти от нови терапии за рак: цялостно наблюдение и заключения *

Клинични случаи

Експертно мнение за метаболитните усложнения на mtor инхибиторите

Тази статия е френската версия на статията по-долу, публикувана на английски в Annales d´Endocrinologie: Ann Endocrinol (Париж). 2018 август 22. pii: S0003-4266 (18) 31188-0. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.010. [Epub преди печат]

обобщение

Хипергликемия и диабет, индуцирани от mTOR инхибитори

Епидемиология
Физиопатологични механизми

Влияние на mTORi върху въглехидратния метаболизъм
Молекулните механизми, свързващи инхибирането на mTOR с появата на нарушения на метаболизма на глюкозата, са сложни и несъвършено разбрани. Има необясними несъответствия между предклиничните проучвания in vitro и in vivo при животни и данни от проучвания фаза II и III при хора. Всъщност, тъй като хроничното активиране на mTORC1 води до инсулинова резистентност, се очаква хроничното инхибиране на mTOR пътя да подобри въглехидратната хомеостаза. Използването на mTORi обаче насърчава хипергликемия (Фигура 1). Laplante и Sabatini [12] предполагат, че mTORi упражнява „Janus“ ефект върху въглехидратния метаболизъм след U-крива, при която твърде малко или твърде много активност има вредни метаболитни ефекти. Рапамицин насърчава развитието на захарен диабет, чрез комбинация от нарушена секреция на инсулин и тежка инсулинова резистентност при няколко модела гризачи [20, 21].

mTORi и инсулинова резистентност
В модел на мишки с диабет, лечението с рапамицин води до намаляване на инсулиновата чувствителност успоредно с намаляване на фосфорилирането на Akt и увеличаване на активността на гликоген синтаза киназа 3b (GSK3) в началото на намаляването на синтеза на гликоген [20] и увеличаване на фосфорилирането на Jun N-терминална киназа 2/3 (JNK2/3) и JNK1 [20]. Доказано е също, че лечението с рапамицин нарушава mTORC2 комплекса и премахва инхибиторния ефект на PI3Kinase-Akt върху чернодробната глюконеогенеза [22].
Намаляване на усвояването на глюкоза вследствие на промяна на вътреклетъчния инсулинов път за сигнализация е демонстрирано при човешки адипоцити, лекувани с рапамицин [23]. На телесно ниво заместването на инхибиторите на калциневрин със сиролимус предизвиква влошаване на инсулиновата резистентност, свързано с изменение на компенсаторната секреция на инсулин, като по този начин насърчава развитието на диабет [24].

mTORi и секреция на инсулин
Хипергликемията, индуцирана от инхибиране на mTOR, също е свързана с намаляване на секрецията на инсулин. Няколко проучвания показват, че инхибирането на mTOR намалява секрецията на инсулин от β клетки [17]. Инхибирането на mTOR от рапамицин води до 33% намаляване на глюкозо-индуцираната секреция на инсулин и 50% намаляване на β-клетъчната маса, увеличавайки тяхната апоптоза [20]. "Полезен" хипергликемичен ефект на mTORi е демонстриран при пациенти с memTORi вкусови инсулиноми с рефрактерна хипогликемия, които са показали намаляване на интензивността и честотата на тяхната хипогликемия [25].

Клинична и биологична диагностика

В литературата няма симптоматична специфичност при появата на хипергликемия, нито клиничен профил, благоприятстващ появата на хипергликемия. Лабораторната диагноза на захарен диабет се основава на обичайните критерии, а именно две нива на глюкоза на гладно над 126 mg/dL (7,0 mmol/L) или произволно ниво на глюкоза в кръвта по-голямо от 200 mg/dL, свързано с признаци на хипергликемия.

R1: 9 Диагнозата на диабета при mTORi се основава на наблюдението на две нива на кръвната захар на гладно над 126 mg/dL (7.0 mmol/L) или произволно ниво на кръвната захар над 200 mg/dL, свързано с признаци на хипергликемия.

Лечение

(според 2 експертни становища [26, 27]) (Фигура 2)

Неопластичната прогноза, както и недохранването или рискът от недохранване изискват да се знае как да се ограничат хранителните забрани. Физическата активност, която демонстрира своите предимства в неопластичния контекст, ще бъде адаптирана към възможностите на пациента. Фармакологично, метформин е лечението от първа линия предвид патофизиологията на mTORi. Препоръчва се лечението да започне с метформин, като се спазват неговите противопоказания, веднага щом се постави диагнозата диабет. В случай на незадоволителен гликемичен контрол само с метформин, лекарствената стратегия ще бъде тази, представена в последния документ за позицията на френскоговорящото общество за диабет, като същевременно остане в съответствие с целта HbA1c (вж. По-долу) [28].