Макрофаги - нови модулатори на разпределението на мазнините при затлъстяване

Élise Dalmas 1 и Nicolas Venteclef 2 *

модулатори

1 Катедра по ендокринология, диабет и метаболизъм, Университет в Базел, болница, Катедра по биомедицина, Университет в Базел, CH-4031 Базел, Швейцария
2 Inserm, UMR S 113, Sorbonne Universités, UPMC Paris 6, Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, Cordeliers изследователски център, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Париж, Франция

Макрофагите в мастната тъкан са в основата на продиабетогенното възпаление

При модели на мишки изобилието от макрофаги в мастната тъкан може да се контролира чрез генетична манипулация или фармакологични интервенции. Тези подходи демонстрират значението на тези клетки за развитието на усложнения, свързани със затлъстяването [1]. При хората присъствието на макрофаги и секрецията на провъзпалителни цитокини също изглежда са свързани със затлъстяването и диабет тип 2 [1, 4]. Тези изследвания обаче остават корелативни. Клинично възпалението и наличието на макрофаги се наблюдават особено във висцералната мастна тъкан (интраабдоминална) и в по-малка степен в така наречените повърхностни подкожни мазнини. Разширяването на висцералната мастна тъкан (феномен, известен като андроидно затлъстяване) е силно свързано с висок риск от развитие на метаболитен синдром и сърдечно-съдови усложнения [5]. Напротив, гиноидното затлъстяване (преференциално натрупване на мазнини в повърхностните области) е свързано с по-добър метаболитен профил. По време на нашата работа разгледахме възможната роля на макрофагите в развитието на гиноидно затлъстяване (защитно) или андроидно затлъстяване (вредно).

Транскрипционният фактор IRF5 организира възпаление на мастната тъкан и влияе върху развитието на висцерално затлъстяване

Защитна роля на обезсилването на IRF5 при затлъстяване. Транскрипционният фактор IRF5 участва в провъзпалителната активност на макрофагите на мастната тъкан при затлъстяване. Инвалидирането на IRF5 в миши макрофаги (IRF5 KO) причинява промяна в техния фенотип до фенотип с М2 характеристики, по-специално във висцералната мастна тъкан. Репресивната активност на IRF5 върху транскрипцията на TGF-β (трансформиращ растежен фактор) след това се повдига, предизвиквайки експресията на TGF-β, което насърчава ремоделирането на тъканите (отлагане на колаген) и по този начин ограничава разширяването на интрависцералната мастна тъкан. Тези промени са отговорни за промяна в липидния поток, която насърчава натрупването на липиди в подкожната мастна тъкан (по-здравословна за тялото). След това тези мишки проявяват по-добър глюкозен толеранс и по-добра инсулинова чувствителност, състояние, което може да бъде описано като "здравословно" затлъстяване.

Заключения и перспективи

За първи път демонстрирахме пряко влияние на противовъзпалителните макрофаги върху функционалните способности за адаптация на мастната тъкан по време на затлъстяване. Нашите наблюдения разкриват интересни терапевтични перспективи, позволявайки да се обмисли използването на противовъзпалителни лечения за контрол на фенотипа на макрофагите и по този начин да се намалят метаболитните усложнения, свързани със затлъстяването. Няколко клинични проучвания, използващи противовъзпалителни молекули, като IL-1β антагонисти или производни на салицилова киселина, вече са показали метаболитно подобрение при пациенти със затлъстяване или тип 2 с диабет [13]. Въпреки това, подобрението на инсулиновата чувствителност, постигнато с противовъзпалителни лечения, повдига въпроса за техните много дългосрочни ползи. Всъщност, както наблюдаваме при мишки с дефицит на IRF5, по-добрата инсулинова чувствителност обикновено се свързва с увеличаване на теглото, което е проблематично, както е в случая с антидиабетните тиазолидиндиони (молекули PPAR-γ агонист, рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор), сега забранено във Франция.