Lorcaserin хапче за отслабване преминава тест за безопасност, но може
Вторник, 28 август 2018 г.
Бостън - Потискащият апетита лоркасерин, който е одобрен за допълнително лечение на затлъстяването в САЩ (но не и в Европа поради съображения за безопасност) от 2012 г., установява повишаване на хипогликемията в постмаркетингово проучване, поискано от американската агенция за лекарства FDA Доказано е до голяма степен безопасно при диабетици. Очакваното намаляване на сърдечно-съдовите заболявания обаче не беше постигнато, както показват резултатите, представени на годишната конференция на Европейското кардиологично дружество в Мюнхен и публикувани в New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1808721).
Когато Lorcaserin беше одобрен от FDA през май 2012 г., имаше опасения за безопасността. Преди всичко те се отнасяха до риска, че серотониновият агонист лоркасерин, подобно на серотониновите агонисти фенфлурамин и дексфенфлурамин, може да предизвика белодробна хипертония и дефекти на сърдечната клапа. Поради това Фенфлурамин и Дексфенфлурамин бяха изтеглени от пазара през 1997 г.
Lorcaserin обаче въздейства върху подвидовете на серотониновите рецептори (а именно 5-HT2C), за които се предполага, че се появяват само в мозъка, където инхибират апетитния център в хипоталамуса. Фенфлураминът и дексфенфлураминът, от друга страна, са стимулирали 5-НТ2В рецепторите, които се срещат и извън мозъка. Днес това се счита за отговорно за задействането на белодробна хипертония и дефекти на сърдечната клапа. Допълнителни опасения, свързани с тумори, идентифицирани в проучванията върху животни и общото ниско въздействие върху телесното тегло.
След като FDA отхвърли заявлението за одобрение през 2010 г., властите на САЩ бяха убедени 2 години по-късно в резултатите от 3 проучвания за одобрение (BLOSSOM с 4 008 пациенти, BLOOM с 3 182 пациенти и BLOOM-DM с 604 пациенти). Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата продължава да има опасения, след което производителят оттегли заявлението за одобрение през 2013 г. Следователно Lorcaserin не се предлага в Европа.
FDA даде одобрение при условие, че производителят провежда плацебо контролирано наблюдение на приложението, резултатите от което вече са налични.
Deutsches Дrzteblatt печат
aerzteblatt.de
Между януари 2014 г. и ноември 2015 г. 12 000 възрастни със затлъстяване взеха участие в изследването „CAMELLIA-TIMI 61“ в 473 центъра от 8 държави. Индексът на телесната им маса (ИТМ) е средно 35. Три четвърти вече са страдали от сърдечно-съдово заболяване (най-вече коронарно събитие), а другата четвърт има няколко рискови фактора. Почти 90% са имали преддиабет или захарен диабет.
Основната крайна точка за безопасност е появата на тежко сърдечно-съдово заболяване (сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт) и проучването трябва да продължи до настъпване на 460 събития.
Тази крайна точка се наблюдава по време на средно проследяване от 3,3 години в групата на лоркасерин при 2,0% от пациентите годишно в сравнение с честота от 2,1% годишно в групата на плацебо. Ерин Бохула от работната група TIMI в Brigham and Women’s Hospital в Бостън и колеги определят коефициент на риск от 0,99 при 95% доверителен интервал от 0,85 до 1,14. По този начин беше изпълнен критерият за неинфериорност, който изискваше горен край на 95% доверителен интервал под 1,4.
Следователно употребата на Lorcaserin се е доказала като безопасна за сърцето и кръвообращението. Производителят (и разбира се също пациентите и лекарите) е трябвало да очаква повече. Медицинската стойност на терапията не се състои единствено в избягване на рискове, а в демонстриране на полза, която в случай на хапче за отслабване (особено при пациенти с предшестващи заболявания) се състои в избягване на сърдечно-съдови събития. Това беше показано през последните няколко години в така наречените проучвания на крайни точки за няколко антидиабетни лекарства, включително агонист на GLP-1 рецептор лираглутид, който сега е одобрен като добавка за лечение на затлъстяване. Дори при бариатрични операции, които значително намаляват ИТМ в рамките на няколко месеца, сега има индикации за намаляване на смъртните случаи, инфарктите, инсултите или сърдечната недостатъчност, дори само от наблюдателни проучвания.
От тази гледна точка резултатите от CAMELLIA-TIMI 61 не трябва непременно да се считат за успех. В допълнение се забелязва тенденция в няколко вторични крайни точки за сигурност, която, макар и да не е значителна, изглежда потвърждава опасенията.
Това включва малко по-голям спад на налягането в белодробната артерия (-1,0 mmHg в групата на лоркасерин спрямо -0,7 mmHg в групата на плацебо), малко по-честата повторна диагностика на белодробната хипертония при 13 от 813 пациенти (1,6%) в групата на лоркасерин срещу 8 от 825 пациенти (1,0%) в групата на плацебо.
Леко увеличение на заболяването на клапата е установено и при ехокардиографско подпроучване. Честотата през първата година в групата на лоркасерин е била 1,8% (30 от 1624 пациенти) в сравнение с 1,3% (22 от 1646 пациенти) в групата на плацебо. И тук разликата не беше статистически значима, но това не изключва възможността да се намери сигнал за безопасност при по-голяма продължителност на проучването.
Има и леко повишаване на суицидните идеи при пациенти с депресия. Те са докладвани от 15 пациенти (1,2%) в групата на лоркасерин срещу 6 пациенти (0,5%) в групата на плацебо. Психиатричните усложнения също са възможна загриженост за лоркасерин.
Новото е повишен процент на хипогликемия, който се наблюдава при 232 пациенти (3,9%) в групата на лоркасерин в сравнение с 202 пациенти (3,4%) в групата на плацебо. Те са били по-често сериозни в групата на лоркасерин: 11 пациенти в сравнение с 2 пациенти в групата на плацебо трябва да бъдат хоспитализирани.
За пациента страничните ефекти са на първо място. Замайване, умора, главоболие и гадене не се приемат от всички пациенти като цена за отслабване: 433 от 5995 пациенти (7,2%) са прекратили преждевременно терапия в сравнение с 220 от 5,992 (3,7%) в плацебо групата.