Литий (мониторинг на лекарствената терапия)
ВЪВЕДЕНИЕ
Един от сериозните проблеми при предписването на литиеви препарати (предимно литиев карбонат) е необходимостта от спазване на тесен терапевтичен диапазон от фармакологични дози, измерени в милиграми и грамове, при които действието на лития е ефективно и безопасно. През 2004 г. в Руската федерация беше одобрена оптималната дневна доза литий - 100 mcg/ден, горен лимит - 300 мкг/ден . Обещаващо и безопасно е да се изследват ниско токсични органични литиеви соли в микродози, за да се оптимизира необходимият и достатъчен литиев баланс, за да се постигне физиологично снабдяване с литий. Последните проучвания (Gromova O. et al., 2007) показват, че ниските дози органичен литий имат висока бионаличност и имат ясен психотропен и невропротективен ефект.
ФАРМАКОЛОГИЧЕН ЕФЕКТ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ
През 1949 г. австралийският лекар Джон Кейд демонстрира, че прилагането на литий води до хипнотичен ефект при пациенти с маниакален синдром.
Въпреки че точният механизъм на действие на лития е слабо разбран, известно е, че той стабилизира настроението. Понастоящем е установено, че действието на лития се медиира от много сложно и разнообразно влияние върху различни вътреклетъчни процеси, включително генна транскрипция.
Възможно е да се разграничат два основни механизма на терапевтичното действие на лития..
Аз - инхибиране на глутаматната екситотоксичност - литийът инхибира NMDA рецепторите чрез значително отслабване на фосфорилирането на техните субединици -NR2A и NR2B, което предотвратява активирането на проапоптотични протеини, които задействат каскадата на глутаматната екситотоксичност; ефектът на лития върху молекулярните мишени е свързан с изместването на магнезиевите йони, необходими за активирането на редица ензими;
II - активиране на сигнални пътища за оцеляване на клетките, които са каскади от ензимни реакции, предизвикани от метаболитни продукти (3, 4, 5 инозитол-3 фосфат), невротрофни фактори, растежни фактори, които водят до клетъчно делене, растеж и диференциация, от една страна, и инхибиране на апоптозата, от друга; крайната точка на активиране на клетъчните пътища за оцеляване е увеличаване на активността на свързващия протеин, свързващ елемент c-amp (CREB). CREB е основният регулатор на активността на стотици транскрипционни фактори, включително за гени, кодиращи про- и анти-апоптотични протеини и невротрофни фактори: bcl-2, BDNF, c-Fos, Grp 78, HSP70; по този начин устойчивостта на клетката към различни неблагоприятни влияния се увеличава значително.
Използването на литий се ограничава главно до психиатрична практика, по-специално лечение на маниакално-депресивна психоза. Както е показано в систематичен преглед от библиотеката на Cochrane, дори за лечение на монополярно разстройство, литийът има известно предимство пред антидепресантите (Burgess S., et al., 2007). Може да се наложи пациентите да приемат литий в продължение на години или дори цял живот. Литийът може също да се използва в комбинация с антидепресанти за лечение на тежка депресия, която не се повлиява от антидепресантната терапия.
Понастоящем многобройни проучвания установяват невропротективния ефект на лития в модели на много заболявания (Wada A., 2005):
• профилактичната употреба на литий намалява обема на мозъчния инфаркт в условията на неговата фокална и глобална исхемия;
• използването на литий значително намалява хиперфосфорилирането на t-протеина, което е една от основните връзки в патогенезата на болестта на Алцхаймер, предотвратява клетъчната смърт, причинена от β-амилоид;
• положителен ефект от използването на литий върху модела на болестта на Хънтингтън е доказан;
• литий блокира апоптозата, причинена от етанол, радиация, соли на тежки метали;
• литийът има изразени неврорегенеративни свойства.
ТОКСИЧНИ (НЕЖЕЛАНИ) НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ НА ЛИТИЯ
Всички лекарства имат нежелани странични ефекти и литий не е изключение. Литият действа върху всички органи. Симптомите на отравяне обикновено включват гадене, диария, повръщане, сънливост и леко треперене на ръцете. Литият може да наруши бъбречната функция, причинявайки състояние, известно като нефрогенен диабет, характеризиращо се с повишено уриниране (полиурия) и жажда (полидипсия). При пациенти, приемащи литий за дълго време, функцията на щитовидната жлеза може да намалее с появата на симптоми на хипотиреоидизъм. Това причинява допълнително наддаване на тегло, което също е свързано с приема на литий. Такива пациенти се нуждаят от редовни прегледи на функцията на щитовидната жлеза. Трябва да се внимава особено при предписване на литий на бременни жени, тъй като съществува повишен риск от вродени малформации, особено при прием на литий през първите три месеца от бременността. Литийът почти напълно се елиминира от тялото чрез бъбреците. По тази причина литиевото отравяне е по-вероятно при по-възрастни пациенти с намалена бъбречна функция или при хора с бъбречно заболяване. За да се избегнат странични ефекти, тези пациенти се нуждаят от по-ниска доза литий от тези с нормална бъбречна функция.
ЗАЩО И КОГА КРЪВНОТО ЛИТИЕВО СЪДЪРЖАНИЕ Е ОПРЕДЕЛЕНО
Дозата литий, необходима за лечение и профилактика на манийни симптоми (терапевтична доза), е много близка до токсичната. Литият има нисък "терапевтичен индекс" (тесен "терапевтичен прозорец"). За щастие е установено серумно ниво на литий, което осигурява максимална терапевтична полза с минимална токсичност за пациента. Серумните нива на литий се измерват в началото на лечението, за да се предпише правилната доза. Ако полученото ниво е под терапевтичното ниво, дозата се увеличава; ако е по-висока, тя се намалява. След като се установи безопасна и ефективна поддържаща доза, е достатъчно да се проверява серумното ниво на литий на всеки 3 (три) месеца. Ако се появят някакви симптоми на отравяне по време на лечението или в случай на умишлено предозиране, е необходим спешен анализ. Пациентите с маниакално-депресивна психоза могат да приемат литий нередовно, когато симптомите им отшумят. Понякога погрешно мислят, че не се нуждаят от лекарствата и спират да приемат хапчетата, без да се консултират с лекар. Определянето на серумна концентрация на литий позволява потвърждение, че пациентът продължава да приема лекарството.
ЛАБОРАТОРНО ОПРЕДЕЛЯНЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ЛИТИЙ В КРЪВНИЯ СЕРУМ
Подготовка на пациента: не се изисква специално обучение.
Изисквания за кръвна проба: нуждаете се от 5 (пет) ml венозна кръв, събрана в обикновена стъклена епруветка без добавки.
Време за вземане на кръв: концентрацията на всяко лекарство в кръвта варира в зависимост от времето на последната доза от лекарството, поради което времето за вземане на кръв е много важно за точното интерпретиране на резултатите от мониторинга:
• кръв за определяне на съдържанието на литий трябва да се взема 12 часа след последната доза от лекарството
интерпретация на резултатите
Терапевтичното ниво за пациенти с остра мания е 0,8-0,5 mmol/L. Терапевтичното ниво на поддържаща доза, която предотвратява развитието на симптоми, е 0,5-0,8 mmol/l.
Целта е поддържане на серумни нива на литий в терапевтични граници. пациенти, които в момента имат симптоми на остра мания. може да бъде устойчив на по-високи дози литий, отколкото асимптоматичните пациенти, така че терапевтичните нива се различават. След изчезването на остри симптоми и стабилизиране на състоянието трябва да се предпише поддържаща доза, при която серумната концентрация в долната граница на терапевтичното ниво.
Симптоми на леко отравяне (диария, гадене, треперене на ръцете) обикновено се появяват. когато нивото на серумния литий е над 1,5 mmol/L. При малка част от пациентите могат да се появят и признаци на отравяне с литий, когато нивото на лекарството е под 1,5 mmol/L.
По-тежки симптоми, включително объркване, замаяност, звънене в ушите, аритмии, зрителни нарушения, свързани със серумни нива на литий над 2,0 mmol/L .
Фактори, повишаващи резултата от лития в серума:
• метронизадол причинява задържане на литий в бъбреците;
• нестероидни противовъзпалителни лекарства (ибупрофен), флуоксетин може да повиши концентрацията на литий.