Лечебна агранулоцитоза

агранулоцитоза представлява силно намаляване (под 500 елемента/mm3) до липсата на гранулоцити (неутрофили, еозинофили и базофили) в кръвта. Лечебна агранулоцитоза това е тежко състояние, представляващо рядък страничен ефект, който възниква в резултат на засягане на процеса на хематопоеза, или чрез пряка токсичност, или чрез имунни реакции, причинени от определени лекарства при генетично чувствителни индивиди. Други хематологични състояния, които могат да възникнат като неблагоприятен ефект от лекарствената терапия, са апластична анемия, мегалобластна анемия, хемолитична анемия и тромбоцитопения. (3, 5, 11)

Епидемиология

Честотата на лекарствената агранулоцитоза в Европа е 1,6-9,2: 1 000 000 000 и варира в зависимост от географския регион, както поради различното използване на лекарствена терапия, така и поради различната генетична чувствителност. Честотата е по-висока при възрастното население и при жените, вероятно поради по-високата консумация на лекарства в тези категории. (1, 3, 6)

Патогенеза

Два основни механизма участват в патогенезата на лекарствената агрануоцитоза - директна токсичност и имунологично медиирана токсичност. Лекарството може директно да повлияе хематопоетични стволови клетки, миелоидни предшественици или зрели гранулоцити. В случай на лекарства, които засягат хемопоетични стволови клетки, интервалът между експозицията и появата на агранулоцитоза е по-дълъг, вече има диференцирани стволови клетки в етапите на зреене. Други лекарства повлияват разпространението на миелоидни предшественици (особено хлорпромазин). Третият механизъм е унищожаването на зрели гранулоцити в кръвта или хемопоетичния костен мозък, с по-бързо проявяване на симптомите. Имунологичните механизми са множество. Някои лекарства действат като хаптен, предизвиквайки образуването на антитела срещу гранулоцитите и съответно техния лизис (пеницилин, златни соли), други лекарства причиняват образуването на циркулиращи имунни комплекси с афинитет към гранулоцитите. Други имунологични механизми включват активиране на комплемента чрез ANCA (пропилтиоурацил). (7, 8, 11)

Лекарства, свързани с лекарствена агранулоцитоза

Най-често използваните лекарства, които могат да причинят агранулоцитоза при генетично чувствителни хора, са:

Нестероидни аналгетици и противовъзпалителни лекарства: ацетаминофен (парацетамол), ацетилсалицилова киселина (аспирин), метамизол (алгокламин) диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам
Антипсихотици, успокоителни, антидепресанти: кломипрамин, хлорпромазин, клозапин, диазепам, халоперидол, левопромазин, мепробамат, фенобарбитал, рисперидон
Антиепилептици: карбамазепин, фенитоин, валпроева киселина
Антитиреоидни лекарства: карбимазол, метамизол, пропилтиоурацил
Антиинфекциозни средства: ацикловир, ганцикловир, цефалоспорини, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клиндамицин, дапсон, етамбутол, гентамицин, изониазид, линезолид, макролид, мебендазол, метронидазол, нитрофурантоин, норницифлоксин, темфрин
Средства, използвани при лечението на сърдечно-съдови заболявания: амиодарон, каптоприл, дигоксин, фуроземид, лизиноприл, нифедипин, прокаинамид, пропафенон, пропранолол, рамиприл, спиронолактон, тиазидни диуретици
Други лекарства: ацетазоламид, ацетилцистеин, алопуринол, колхицин, златни соли, глюкокортикостероиди, леводопа, метоклопрамид, омепразол, ранитидин и др. (1, 2, 3, 6, 10)

Диагностична

Клинична

симптоми е тази на инфекциите, вторични за левкопенията и включва треска, втрисане, апатия, астения с внезапно или прогресивно начало. Понякога треската може да е единствената налична клинична характеристика. Най-честите инфекции, които могат да възникнат, са ринит, фарингит, остър тонзилит, синузит, пневмония, аноректални нагноявания. При липса на лечение, естественият ход на агранулоцитозата е към тежки, животозастрашаващи инфекции и сепсис.

параклинично

Неутропения - PMN под 500 елемента/mm3
Белодробна рентгенография - може да идентифицира промени, специфични за пневмонията
Бактериалните култури от храчки, урина, изпражнения, кръвни култури, култури върху специфична среда за гъбички могат да идентифицират патогена, отговорен за инфекцията, вторична на неутропенията. Най-честите инфекции са тези с Е. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus spp, Candida, Aspergillus.
Миелограмата идентифицира хипоплазията на миелоидната линия.
Имунологичните тестове могат да идентифицират анти-неутрофилни антитела.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза включва миелодиспластични синдроми и остра левкемия, тежки инфекции и сепсис, хиперспленизъм, синдром на Фелти, системен лупус еритематозус, синдром на Sjogren.

Диагностични критерии

Неутрофили под 500 елемента/mm3, независимо дали са свързани с висока температура или други признаци на инфекция
Поява на агранулоцитоза по време на или 7 дни след излагане на лекарството, с нормализиране на кръвните стойности в рамките на приблизително един месец след прекратяване на приложението и подходящо лечение
Повторение на агранулоцитоза при възобновяване на отговорното приложение

Критериите за изключване включват анамнеза за вродена неутропения или имуно-медиирана неутропения, скорошни инфекциозни заболявания, особено вирусни, химиотерапия, лъчетерапия или скорошна имунотерапия, съществуващи хематологични заболявания. (4, 5, 6, 8)

Лечение

Поддържащо лечение тя се състои в прекъсване на прилагането на отговорното лекарство, хоспитализация на пациентите, мониторинг на жизнените функции и реализиране на повторни култури от храчки, урина, изпражнения, кръв. Настоящите инфекции се лекуват със специфични противоинфекциозни агенти (антибиотици, антивирусни средства, противогъбични средства), а за тези податливи се прилагат мерки за профилактика, които включват подходяща хигиена, ограничаване на излагането на инфекциозни фактори, ограничаване на контакта с други чрез изолиране на пациента и използване на профилактична антибиотична терапия. Хематопоетични растежни фактори, особено G-CSF (гранулоцит-колонии стимулиращи фактори) - Filgrastim, може да се използва, стимулирайки активирането, пролиферацията и диференциацията на гранулоцитите. (6, 10, 11)

прогноза

Смъртността е намаляла през последните две десетилетия от 20% на 5%, като е по-висока при възрастните хора и при пациентите с хронично бъбречно заболяване. (3, 5, 8)