Лактатна ацидоза Проследяване на причината PDF Безплатно изтегляне

Лактатна ацидоза: проследяване на причината? Детска метаболитна медицина проф. Д-р НА. Педиатричните бъбречни, чернодробни и метаболитни заболявания

Клетъчно енергийно снабдяване (ATP) Окислително фосфорилиране в митохондриите (38 mol ATP/mol глюкоза) Анаеробна гликолиза в цитозола (2 mol ATP/mol глюкоза)

Митохондрийни електроцентрали на клетката

Митохондрии Физиологична функция: Аеробно производство на енергия (окислително фосфорилиране): ADP + Pi ATP

Производство на алтернативна енергия от глюкоза лактат: Гликолиза: ADP + глюкоза лактат + ATP Исхемия Хипоксия Кислород H2O

С лактатна ацидоза Lactate per se нетоксичен Алтернативен енергиен субстрат за мозъка (недоносени бебета/гликогеноза тип 1) Придружаващата ацидоза има отрицателни ефекти (катехоламинов ефект) Сурогатни параметри за лош метаболитен контрол (напр. Гликогеноза тип 1)

По-лесно е с футболните треньори. Аз съм специалният Аз съм нормалният J. Mourinho - Tottenham J. Klopp Liverpool FC Лактатна ацидоза изисква специална диагностика

При лактатна ацидоза се изключват банални причини (нормални), хипоксия (включително анемия), исхемия (тумор: аеробна гликолиза, ефект на Варбург), преаналитични грешки (задръствания)

Лабораторни изследвания за V.a. IEM (специален) с лактатна ацидоза (1) Лактат (деблокиран във флуориден моновет) Пируват (деблокиран) аминокиселини (аланин?)

Цикъл на мускулите на Cahill, сърце, бъбречна кора, мозък, адипоцити, тънки черва, еритроцити (гликоген) глюкоза пируват лактат GOT аланин кръвна глюкоза пируват аланин лактат чернодробен гликоген глюкоза пируват аланин

Лабораторни тестове за V.a. IEM с лактатна ацидоза (2) Лактат (плазма, не е претоварен във флуориден моновет) Пируват (плазма, не е претоварен) Аминокиселини (плазма, аланин?) Кетонни тела (плазма, не е претоварена, HOB/AcAc) Киселинно-алкално състояние, включително анионна междина (Na-Cl-HCO3 ) Ацилкарнитин в суха кръв Органични киселини в урината (лактат, междинни продукти от цитратния цикъл, органоацидурия)

Гликолиза Бета-окисление Дихателна верига ATP 1 x NADH + H + I 4H + Пируват LK-Acyl CoA 1 x FADH 2 Acetyl-CoA II Lactate CPT2 Цитратен цикъл III 2H + Carnitine LK-Acyl CoA CoA CPT1 CAT Carnitine LK-Acyl Carnitine LK-Acyl Carnitine + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi цитозол митохондриална матрица кислород ATP

IEM с лактатна ацидоза Митохондриопатии (дефекти на дихателната верига) Дефицит на пируват дехидрогеназа (PDH) Гикогеноза тип 1 (болест на Фон Гирке) Дефицит на фруктоза 1.6 бисфосфатаза

Глюкоза Глюкоза Lak/Pyr: NADH/NAD в цитозол HOB/AcAc: NADH/NAD в митохондрия

IEM с вторична лактатна ацидоза Органоацидурия (метилмалонова ацидурия, пропионова ацидурия) Нарушения на окисляването на мастни киселини (дълги вериги) Дефекти на цикъла на уреята

Лактатна ацидоза: неспецифични причини Дефицит на тиамин (витамин В1) Остра чернодробна недостатъчност (отчасти в резултат на IEM) Епилептични припадъци

Целеви заболявания на скрининга (с вторична лактатна ацидоза) Дефицит на биотинидаза Класическа галактоземия Аминоацидопатии: PKU, HPA, MSUD Нарушения на окисляването на мастните киселини: Дефицит на MCAD, LCHAD, VLCAD Карнитинов цикъл: CPT I, CPT II, транслокасен дефицит Органоацидурия (глюкоза), IVA (изовалерианова ацидемия) хипотиреоидизъм AGS хепаторенална тирозинемия

Митохондриопатия Клинични симптоми: често мултисистемно заболяване (скелетни мускули, сърце, ЦНС, бъбреци, черен дроб, костен мозък и др.)

Митохондриопатия Причина: Намалена активност на дихателните верижни комплекси I-V пируват дехидрогеназа (PDH)

Дефицит на глюкоза PDH: съотношенията Lak/Pyr и HOB/AzAz са нормални

Дефект на дихателната верига Лабораторна диагностика (1): Съотношение лактат и лактат/пируват Кетонни тела и съотношение ß-HOB/AcAc аланин Органични киселини в урината (междинни продукти от цитратен цикъл, дикарбоксилни киселини)

Дефект на дихателната верига Лабораторна диагностика (1): Съотношение лактат и лактат/пируват, кетонно тяло и съотношение ß-HOB/AcAc, аланин Органични киселини в урината: междинни продукти от цитратен цикъл, дикарбоксилни киселини

Лактатен пик в ЯМР спектроскопията

Дефект на дихателната верига Лабораторна диагностика (2): Хистология/електронна микроскопия Измервания на ензимите на дихателната верига I-V (фибробласти, мускули, сърце и др., Пещера: тъканна специфичност) и PDH респирометрия в молекулярната генетика на пресни тъкани

МИТОХОНДРИОПАТИЯ A: HE-оцветяване B: COX (кафяво) и SDH (синьо) C: оцветяване Gomori-Trichrome (RR-влакна) D: EM

Дефект на дихателната верига Лабораторна диагностика (2): измервания на хистология/електронна микроскопия на ензими на дихателната верига I-V (фибробласти, мускули, сърце и др., Пещера: тъканна специфичност) и PDH респирометрия в молекулярната генетика на пресни тъкани

Функционално тестване в тъкан

Гликогеноза тип I Патофизиология Дефект на глюкозо-6 фосфатаза (GSD Ia) Дефект на микрозомалния G 6 фосфатен транспортер (GSD Ib)

Мастни киселини Холестерол Рибоза-5-Р Гликоген Ацетил-КоА IMP Глюкоза-1-Р Лактат Пируват Ксантин Глюкоза-6-Р Фруктоза-6-Р Фруктоза-1,6-Р G6Pase Пикочна киселина Глюкоза-6-Р Глюкоза + P Глюкоза G6PT ER

Дълговерижни мастни киселини Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acetyl-CoA-Carboxylase Acyl- Carnitine CAC Acyl- Carnitine Carnitine CPT II Acyl- CoA ß-oxidation Acetyl- CoA Acetyl- CoA TCA Citrate Cytosol Mitochondrial Matrix

Гликогеноза I Хипогликемия (дефицит на глюкоза-6 фосфатаза) Хипокетоза (MalonylCoA инхибира CPT 1 в черния дроб) Хипокетична хипогликемия

Мозъчен и енергиен метаболизъм кетонни тела свободни мастни киселини (кръв) глюкоза (кръв, гликоген)

Съобщения за вкъщи Най-честите причини за лактатна ацидоза са хипоксия, исхемия и анемия. Трябва да се избягват грешките преди анализирането. Продължителните гърчове и острата чернодробна дисфункция могат да доведат до лактатна ацидоза. Важни метаболитни диференциални диагнози са дефекти на митохондриалната дихателна верига, дефицит на PDH, гликогеноза тип 1 и фруктоза - Дефицитът на органоацидурия и нарушения на окисляването на мастните киселини, както и дефекти на цикъла на урея могат да бъдат вторични за лактатната ацидоза (в случай на метаболитна криза)

Вземете домашни съобщения Първична диагностика за неясна лактатна ацидоза: лактат, съотношение лактат/пируват и HOB/AzAz, ацил карнитин профил, органични киселини в урината.Допълнителна диагностика: молекулярна генетика, ЯМР със спектроскопия, анализ на ензими на дихателната верига, хистология/електронна микроскопия/фиброза на кожата, събиране на кръв или ДНК, ако пациентът има вероятност да умре

Ако видите зло, действате незабавно, тоест излекувате веднага симптома (J.W. Goethe, Maximen und Reflexionen)

Отделение за UCD терапия и/или отдел за заглавие и/или дата на заглавие Педиатрия и метаболизъм

Образуване на кетонни тела AcAcCoA AcCoA AcCoA HMGCoA дихателна верига AcAc AcAc AcAc HOB HOB HOB Митохондриум Ерфурт 2019

МИТОХОНДРИОПАТИЯ Наследяване: автозомно-рецесивна (ядрена ДНК) майчина (mtdna) спонтанна мутация Митохондрии и черен дроб

МИТОХОНДРИОПАТИЯ Терапия (1): Еу- до хиперкалорично хранене с ограничени количества въглехидрати Няма лекарства, които инхибират ензимите на дихателната верига (валпроат, барбитурати) Няма лекарства, които нарушават синтеза на митохондриален протеин (тетрациклини, хлорамфеникол) Митохондрии и черен дроб

МИТОХОНДРИОПАТИЯ Терапия (2): Витамини/кофактори Коензим Q10: 4-5 mg/kg/d Идебенон 90 mg/d Рибофлавин: 40-100mg/d Тиамин: 40-300mg/d Алфа-липоева киселина: 10-50mg/d Токоферол (Vit.E): 100-1000mg/d Витамин K1: 0.4 mg/kg/d Витамин C: 60 mg/kg/d Митохондрии и черен дроб

Доклад на Cochrane: няма доказателства, че кофакторът/витаминната терапия е от полза в клиничната обстановка (изключение: IEM на коензим Q, тиамин) Митохондрии и черен дроб

FADH II I III IV NADH O 2 Фигура 5 ATP ATP ATP Витамин K Витамин C Митохондрии и черен дроб

МИТОХОНДРИОПАТИЯ (3): Креатин: 4-10 g/d Na-сукцинат: 150 mg/kg/d при сложен I-дефицит DCA: 15-200 mg/kg/d Карнитин: 50-100 mg/kg/d в 3 Дози кетогенна диета при сложна I-дефицитна трансплантация. Митохондрии и черен дроб

Енергиен метаболизъм на миелинизирани аксони Капилярен астроцит Неврон Миелинов канал Миелинов канал Миелинс Миелин Ранвие Node Модифициран от Saab et al. Curr Opin Neurobiol 2013 ATP Axon Periaxonal Space Seoul 3-16

Глюкозен енергиен метаболизъм в миелинизирани аксони: митохондриална дисфункция G-лиза ATP Glut 1 Mito MCT 1 MCT 2 Mito ATP ATP лактат ATP ATP Сеул 3-16

Глюкозен енергиен метаболизъм немиелинизирани аксони: митохондриална дисфункция G-лиза ATP Glut 1 Mito ATP лактат ATP Сеул 3-16

Acyl- CoA + Carnitine Дълговерижни мастни киселини Acyl- Carnitine CPT I CAC Acyl- Carnitine CPT II Acyl- CoA ß-окисление Acetyl- CoA TCA Citrate Cytosol Mitochondrial Matrix Erfurt 2019

Окисление на дълговерижни мастни киселини Ерфурт 2019

Дълговерижни мастни киселини Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acyl- Carnitine Acetyl-CoA-Carboxylase CAC Acyl- Carnitine Carnitine Acyl- CoA CPT II ß-oxidation Acetyl- CoA Ketone Bodies Acetyl- CoA TCA Cytosol Energy Citrate 2019 Mitochond

Дълговерижни мастни киселини Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acyl- Carnitine Acetyl-CoA-Carboxylase CAC Acyl- Carnitine Carnitine CPT II Acyl- CoA ß-oxidation Acetyl- CoA Ketone Bodies Acetyl- CoA TCA Energy Citrate Mattorix Mitochond Mitochond 2019