L; затлъстяване в гените за науката
Започната преди петнайсет години, изследване на генетичните фактори на затлъстяването е идентифицирало над 70 гена, чиито вариации предразполагат към заболяването.
Местоположение на регионите, където гените, предразполагащи към затлъстяване, са изразени до момента. Повечето от тези гени контролират колко гладен или пълен се чувства мозъкът или участват в развитието и поддържането на мастната мастна тъкан. Няколко гена също имат роля в дейността на скелетните мускули, производството на хормони, които контролират апетита в червата или защитата на стомаха от бактериални инфекции. Предстои да бъде открита функцията на много гени за предразположение към затлъстяване.
Затлъстяването, генетично заболяване? Въпросът доскоро караше хората да се усмихват, тъй като доминиращият дискурс посочваше „околната среда“ като идеален виновник. Днес знаем, че ако на ниво население начинът на живот играе водеща роля в настоящата епидемия от затлъстяване, наистина нашите индивидуални възприемчивости - генетични или епигенетични - определят съдбата и метаболизма на нашето тегло. Показан е при десетки хиляди близнаци от всички възрасти. По този начин 70 процента вариации в индекса на телесна маса (съотношението на теглото в килограми към квадрата на височината в метри) са от генетичен произход, въпреки че въздействието на гените може значително да намалее при тези, които „изискват интензивна физическа активност или благоприятстват здравословното хранене.
Следват две добри новини: не всички сме определени от заобикалящата ни среда да затлъстеем, защото някои от нас са защитени от генетичното си наследство (и никога няма да затлъстеят); и дори да не сме уцелили правилната партида в генетичната лотария, можем да устоим на тези гени и на песимизма, който го заобикаля. Нека да разгледаме състоянието на знанията за гените на затлъстяването и какво ни казват за генезиса на това заболяване.
Затлъстяване поради единична мутация
Някои форми на затлъстяване, известни като моногенни, понякога екстремни, са свързани с наличието на единична мутация в ген. Досега са идентифицирани осем гена (lep, lepr, mc 4 r, pomc, pcsk 1, bdnf, ntkr 2, sim 1), първо при мишки, а след това и при хора, като отговорни за такива форми на затлъстяване: хора с мутацията в един от тези гени има голяма вероятност да бъдете затлъстели. Всички тези гени водят до синтеза на ключови протеини по централен път в регулирането на приема на храна и теглото: пътят на ситост, предизвикан от производството на хормон, лептин, в мастната тъкан (мастна тъкан).
Сред тези форми на затлъстяване само вроденият дефицит на лептин (който понастоящем засяга 33 пациенти по целия свят) може да бъде „излекуван“, поне докато се прилагат ежедневни инжекции на рекомбинантен човешки лептин. Натрапчивият глад изчезва и пубертетното развитие става нормално.
Около пет процента от пациентите със затлъстяване имат един мутирал ген. Повечето от тези случаи се дължат на мутация в mc 4 r гена, която блокира неговата експресия; този ген кодира меланокортиновия рецептор 4, невропептиди, освободени в хипоталамуса по време на активиране от лептина на пътя на ситост. Тези цифри обаче варират значително в зависимост от географския произход на субектите. Например, ние показахме, че затлъстяването, причинено от мутации в mc 4 r гена, е рядко в Гърция, но често в Пакистан. Вероятно има други моногенни форми на затлъстяване, които трябва да бъдат идентифицирани.
Моногенните форми на затлъстяване са екстремни, когато две копия на един и същ ген (едно копие от майката, едно от бащата) са мутирали. Тези тежки случаи се изучават подробно, защото помагат за идентифициране на нови гени, участващи в затлъстяването; обаче по-голямата част от затлъстелите хора страдат от по-умерени форми на затлъстяване, които в по-голямата си част не са моногенни, а полигенни, т.е.свързани с няколко мутирали гена. Първо потърсихме причината за честото затлъстяване в гените на модулаторите на метаболизма, изразени в мастната или мускулната тъкан, с идеята, че енергийният дисбаланс е свързан преди всичко с липсата на енергийни разходи.
Този подход беше неубедителен до скорошното проучване на омега-3 рецептора на мастни киселини gpr 120. Активирането на този рецептор стимулира производството на инсулин и секрецията на хормони на ситост, като glp -1 (глюкагон-подобен пептид 1). Той също така участва във вкуса към мазнините и производството на нови мастни клетки, които съхраняват мазнини. Мишки, при които генът gpr 120 е неактивен, по-често развиват затлъстяване в присъствието на диета, богата на мазнини; генното секвениране при хора установи мутация при три процента от населението в Европа, която блокира рецепторната активност и увеличава риска от затлъстяване с 60 процента.
Повече от 60 гена, идентифицирани за пет години
Друг интересен ген, забелязан от този подход, е cnr 1, който кодира рецептора за ендогенни канабиноиди, канабисоподобни липидни пратеници. Няколко често срещани варианта на гена (мутирали копия) предразполагат към затлъстяване и метаболитния синдром, свързан със затлъстяването (симптоми като високо кръвно налягане и холестерол или инсулинова резистентност), което доведе до доказателства за важността на ендогенния канабиноиден път като модулатор на апетита и медиатор на „затлъстяване“ (диабет, свързан със затлъстяването). И накрая, изследването на моногенния mc 4 r ген за затлъстяване даде възможност да се идентифицират два генетични варианта, които повишават активността на 4-те меланокортинови рецептори и по този начин защитават субектите, носещи едната или другата от тези мутации (шест процента от населението).