Кожна дисбиоза - ключов фактор за атопичен дерматит
Променената микробиота на кожата - ключова роля при атопичния дерматит?
Първо публикувано: 24 април 2018 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/Inf.53.1.2018.1607
Резюме
Атопичният дерматит е възпалително кожно заболяване, характеризиращо се с периоди на обостряне и ремисия, което засяга 15-30% от децата и 2-10% от възрастните. Известно е, че атопичният дерматит се причинява от необичайна бариера на кожата (физическа, химическа и имунологична). Освен това, нови проучвания показват, че важна роля в патофизиологията на атопичния дерматит има променената кожна микробиота. Този преглед подчертава последните наблюдения относно промените в кожния микробиом при атопичен дерматит и възможните терапевтични възможности за това заболяване.
Обобщение
Атопичният дерматит е възпалително кожно заболяване, характеризиращо се с периоди на обостряне и ремисия, което засяга 15-30% от децата и 2-10% от възрастните. Известно е, че атопичният дерматит се причинява от необичайна бариера на кожата (физическа, химическа и имунологична). Освен това, нови проучвания показват, че кожната дисбиоза играе важна роля в патофизиологията на атопичния дерматит. Тази статия обобщава най-новата информация за промените в кожния микробиом при атопичен дерматит и възможните терапевтични възможности при тази патология.
Атопичният дерматит е основен проблем за общественото здраве, който има значително психосоциално и финансово въздействие. Това хронично възпалително състояние на кожата най-често започва в детска възраст и се проявява с ксероза на кожата и еритематозни, везикуларни, интензивно сърбежни лезии, подредени в избраните региони, често огъващи (1). В световен мащаб проучванията показват, че приблизително два милиона деца страдат от атопичен дерматит, с повишена честота в развитите страни. Важно е да го свържете с други алергични състояния, например астма или алергичен ринит (1) .
Етиологията на атопичния дерматит е многофакторна: генетична чувствителност, която води до дефектна бариера на кожата, аномалии на вродената и придобита имунна система, с развитието на обострен отговор на антигенните стимули (2). Геномните изследвания разкриха съществуването на специфични генетични мутации, участващи в патогенезата на атопичния дерматит. Мутацията на гена, разположен в хромозома 1q21, която предизвиква загуба на функция на филагрин, протеин, който е част от епидермалната бариера, е описана като основен предразполагащ фактор за развитието на атопичен дерматит (2). Има и мутации в гени, участващи в целостта на епидермалните междуклетъчни връзки и в гена SPINK5 (инхибитор на серин протеаза Kazal тип 5), изразени в повърхностния епидермис и кодиращи инхибитор на серин протеаза, молекули, участващи в десквамация и възпаление (1) . Загубата на филагринова функция, намаляване на количеството на керамидите, повишени нива на ендогенни протеолитични ензими и трансепидермална загуба на вода водят до нарушена бариерна функция на кожата (2) .
Освен това имунологичният фактор участва и в етиопатогенезата на атопичния дерматит. Острият атопичен дерматит е свързан с повишено производство на цитокини на Т хелпер 2, IL-4 и IL-13 лимфоцити, което стимулира производството на IgE и увеличава експресията на клетъчно освобождаващи молекули. ендотелна (2). Освен това двата типа антиген-представящи дендритни клетки, клетките на Лангерханс и възпалителните епидермални дендритни клетки, експресират на повърхността високи титри на Fc ε R1 рецептори, с висок афинитет към IgE (2). По този начин, когато алергените се свързват с Fc ε R1-IgE комплекса, експресиран на повърхността на антиген представящите клетки, те се активират, с обостряне на координирания имунен отговор от Т лимфоцити (2) .
Не на последно място, външните фактори, като диетата, излагането на химически и инфекциозни агенти (хигиенна хипотеза) и употребата на антибиотици, имат съществена роля за влошаване на патологията.
Хипотезата за прекомерна хигиена подкрепя значението на излагането на микроорганизми възможно най-разнообразни в ранна детска възраст, което би довело до образование и регулиране на имунната система (3). Поради това последните изследвания се фокусират върху изследването на кожния микробиом, неговата роля за поддържане на здравето на кожата, но също така и при развитието на различни дерматологични патологии. Целта на тази статия е да представи ролята на кожния микробиом в развитието и еволюцията на атопичния дерматит, както и наличните в момента начини за предотвратяване или лечение на това заболяване чрез регулиране на кожната дисбиоза.
Нормален микробиом на кожата
Кожният микробиом, уникален за всеки човек, представлява съвкупността от микроорганизми, съществуващи на ниво кожа, идентифицирани чрез геномни тестове. Изследването на човешкия микробиом наскоро стана достъпно, използвайки нови техники за молекулярна таксономична класификация, базирани на анализа на рибозомната 16s РНК (3) .
Плътността на кожните микроорганизми е от порядъка на 10 7/cm 2 (3). Колонизацията на кожата започва веднага след раждането и впоследствие влияе върху развитието на имунната система. Анализът на гена на рибозомната РНК 16s разкрива съществуването на разнообразен кожен микробиом, представен главно от бактерии, принадлежащи към следните семейства: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes (4). На ниво род, повечето микроорганизми са Propionibacteria (32%), Streptococcus (17%), Staphylococcus (8%), Corynebacterium (4%) и Lactobacillus (3%) (3). Преобладаващият Грам-отрицателен вид е лигавицата на Roseomonas (3). Проучване, проведено в САЩ през 2016 г., показа, че Грам-отрицателните бактерии са често срещани при здрави индивиди и имат ролята да инхибират растежа на Staphylococcus aureus (S. aureus) (5). Описани са и по-нови видове, като Dietza maris (3) .
Разнообразието на техните гъбички по кожата също е голямо. Чрез подобни молекулярни методи са идентифицирани над 150 гъбични таксономични единици, с преобладаване на родовете Malassezia (с видовете M. globosa, M. restricta и M. sympodialis), Penicillium и Aspergillus. Malassezia изисква растеж на липиди, така че колонизираните региони са богати на себум, като скалпа, лицето и шията (3). Изследване в Япония на 770 здрави субекта показва, че броят на видовете Malassezia се увеличава с възрастта (до 16-18 години при мъжете и 10-12 години при жените) и постепенно намалява и при двата пола до стареенето (6). Родът Candida също присъства, но на ниско ниво (3) .
Кожният микробиом варира при отделните индивиди и дори при един и същи индивид, както във времето, така и в зависимост от анатомичния регион, който се изследва. Например в ръцете има по-голямо разнообразие от бактерии в сравнение с гъбички, за разлика от краката, където тяхното съотношение е обърнато. Също така, в зависимост от местоположението, могат да се наблюдават: стафилококи и пропионибактерии в себорейните региони (глабела, външен слухов проход, гръден гръден кош, гръден гръден кош), коринебактерии в потните области (аксиларни, ингвинални), седалищна област (3) .
Кожният микробиом се влияе и от начина на раждане на индивида: децата, родени вагинално, се колонизират по-често от лактобацили, докато родените чрез цезарово сечение имат стафилококи (3,4). Освен това, проучване, проведено в Япония, показва, че микробиомът на кожата на новороденото е силно повлиян от микробиома на майката, поради продължителния физически контакт между двете (6) .
Епидермисът има ролята да поддържа целостта на кожната бариера от физическа и имунологична гледна точка чрез непрекъсната защита срещу потенциално патогенни организми. Това е възможно чрез производството на антимикробни протеини от кератиноцити, като най-важните са β-дефензин 2 и кателицидин, които имат бактериостатично и бактерицидно действие. Дори ако тези протеини са конститутивно изразени, тяхното производство може да се контролира от определени бактерии, принадлежащи към кожния микробиом, като S. epidermidis и Propionibacterium spp., Които имат ролята да набират неутрофили и да унищожават патогени като S. aureus ( 7). Коменсалните кожни бактерии влияят на имунната система, като стимулират Т хелпер 1 лимфоцити и инхибират Т хелпер 2 лимфоцити, които са отговорни за алергичната патология (8). Освен това е доказано, че S. epidermidis произвежда лантибиотици, известни също като бактерициди, с допълнителна защитна роля срещу патогени (8) .
Кожен микробиом при атопичен дерматит
Освен това, проучване в Обединеното кралство на 50 деца установи, че тези с атопичен дерматит на 12 месеца имат значителни разлики в микробиома на кожата (намаляване на коменсалните стафилококи) на двумесечна възраст в сравнение с контролната група, което предполага, че може да осигури защита срещу по-нататъшно развитие на атопичен дерматит (13) .
Потискането на възпалението на кожата при атопичен дерматит зависи от инхибиране на пролиферацията на IL-10 T helper 2, синтезирана от регулаторни Т лимфоцити и антиген представящи клетки. Освен това, неотдавнашни проучвания показват, че коменсалната бактерия S. epidermidis може да осигури защита срещу S. aureus чрез секретиране на протеогликани, които индуцират синтеза на IL-10 от антиген представящи клетки. По този начин коменсалните бактерии могат да играят ключова роля за контролиране на кожното възпаление при атопичен дерматит (8). Изследване, проведено в Хонг Конг през 2016 г., установява по-висока плътност на S. epidermidis от S. aureus в най-засегнатите райони, което предполага, че S. epidermidis може да е независим фактор за тежестта на заболяването (14 ) .
Методите за секвениране на рибозомна 16s РНК демонстрират не само увеличаване на S. aureus, но и намаляване на коменсалното микробно разнообразие (11). Освен това намаляването на разнообразието на коменсалната флора изглежда корелира с периодите на обостряне, коменсалните родове Streptococcus, Propionibacterium и Corynebacterium се появяват в по-голям брой след лечението. По този начин противовъзпалителната и омекотяваща терапия се свързва с увеличаване на микробното разнообразие (11), показвайки още веднъж значението на правилното функциониране на кожната бариера за поддържането на нормален кожен микробиом.
Други проучвания показват, че има нарастване на гъбичното разнообразие, като М. restricta, M. globosa и M. dermatis се откриват при приблизително 90% от пациентите с атопичен дерматит, като по този начин се подчертава възможната патогенна роля на гъбичките. Освен това са открити генотипове на M. globosa, специфични за атопичния дерматит (3). Специфични анти-M IgE антитела също са идентифицирани в серума на пациенти с атопичен дерматит. кълбовидна, отсъстваща при здрави индивиди. От друга страна, няколко проучвания описват вида M. sympodialis като най-разпространен при пациенти с атопичен дерматит и възможността за съвместното му съществуване с не-Malassezia вид, наречен Cryptococcus diffluens (15) .
Описани са и анаеробни бактериални видове, като Clostridium и Serratia. В лицето пациентите с атопичен дерматит са установили високо ниво на Stenotrophomonas maltophilia и ниско ниво на коменсални видове P. acnes и коагулаза-отрицателни стафилококи (3). Това предполага, че отсъствието на някои микробни видове е толкова важно, колкото и присъствието на други.
Екзема херпетикум е животозастрашаващо усложнение на атопичния дерматит, причинено от инфекция с вируса на херпес симплекс и може да доведе до обезобразяване и слепота поради инфекция на очите. Тези пациенти често имат ниво над 1000 IU/mL IgE, колонизирани са със S. aureus и имат тежка форма на атопичен дерматит. Тъй като повечето пациенти с атопичен дерматит имат високи IgG титри срещу вируса, но 5% от пациентите развиват екзема херпетикум, се смята, че фактори, свързани с гостоприемника, като генетика, причиняват атопичен дерматит, податлив на екзема херпетикум (11) .
Терапевтични методи, които регулират дисбиозата при атопичен дерматит
Поддържането на нормален микробиом изглежда играе важна роля във физиологията на кожата. Овлажняващите агенти задържат вода в роговия слой, благоприятствайки разпространението на коменсални бактерии, способни да се конкурират с потенциално патогенни организми (16). Оптималната хидратация подобрява функцията на бариера на кожата и намалява паренето, сърбежа, еритема и ерозиите, свързани с ксероза. За тази цел могат да се използват омекотители, овлажнители, овлажнители или оклузивни агенти, а някои формули имат и пребиотично действие, благоприятстващо развитието на нормалния микробиом на кожата. Омекотителите увеличават еластичността на кожата, като запълват пространствата между корнеоцитите; Овлажняващите и овлажняващи агенти са вещества, които задържат водата и балансират хидролипидната бариера, а оклузивните агенти имат ролята да предотвратяват изпарението на водата от повърхността на епидермиса. В допълнение, овлажняващите агенти имат и противовъзпалителни свойства, регулиращи имунния отговор (17) .
Овлажнителите могат да съдържат дейонизирана вода или термална вода. Доказано е, че омекотител, съдържащ 50% богата на селен термална вода, може да намали тежестта на заболяването и да увеличи разнообразието на кожния микробиом при пациенти с атопичен дерматит чрез увеличаване на броя на кератолитичните бактерии в семейство Xanthomonadaceae и намаляване на Staphylococcus spp. (18) .
Първоначално пребиотиците бяха определени като несмилаеми съставки, които благоприятно влияят върху гостоприемника, като селективно стимулират дейността на ограничена група бактерии. Локалните продукти могат да съдържат пребиотици с роля за поддържане на нормалния микробиом на кожата.
Последните проучвания показват, че прилагането на лизат на непатогенни Грам-отрицателни бактерии, Vitreoscilla filiformis, е допринесло за възстановяването на кожния микробиом при пациенти с атопичен дерматит (19). Наблюдавано е намалено възпаление, стимулиране на производството на β-дефензин и други механизми на имунна защита, значително намаляване на тежестта и вероятността от рецидив на атопичен дерматит след употребата на лизатен крем V. Filiformis (19). Освен това омекотителите, приготвени с този лизат и богата на селен термална вода, са свързани със значително увеличение на рода Xanthomonas (19) .
По отношение на оралните пробиотици, многобройни проучвания показват тяхната неефективност при профилактиката или лечението на атопичен дерматит (20) .
Оклузивните агенти, като керамидите, могат да бъдат източници на въглерод и азот за бактериите. Нивото на керамидите в кожата е значително ниско при пациенти с атопичен дерматит, така че увеличаването на керамидите в кожата може да играе важна роля за поддържане на физиологията на кожата (18) .
Беше подчертана и ролята на ниацинамид (витамин В2) за поддържане на нормалния микробиом на кожата. По този начин, в комбинация с различни омекотители, той може да инхибира развитието на метицилин-резистентна S. aureus (18) .
Въпреки че антибиотиците често се използват за лечение на инфекция със S. aureus, тъй като предотвратяват и намаляват възпалението, тези лекарства имат недостатъка да убиват не само S. aureus, но и полезни бактерии и да избират устойчиви на антибиотици микроорганизми, като S метицилин-устойчив ауреус (9) .
Не на последно място, съществува реален интерес към терапията за трансплантация на микробиом на кожата от здрави индивиди към пациенти с атопичен дерматит (5,9) .
Конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси.