Комбинирани орални контрацептиви етинил естрадиол и дроспиренон; Списание Гален

Резюме:
COC е комбиниран орален контрацептив с етинилестрадиол и прогестагена дроспиренон. Контрацептивният ефект на COC се основава на взаимодействието на различни фактори, най-важните от които се разглеждат като инхибиране на овулацията и промените в ендометриума.

Комбинираният орален контрацептив (COC) може да съдържа етинил естрадиол и прогестагена дроспиренон в съотношение 0,03 mg/3 mg. В терапевтични дози дроспиренон има слаби антиандрогенни и антиминералокортикоидни свойства. Той няма естрогенна, глюкокортикоидна и антиглюкокортикоидна активност, което придава на дроспиренон фармакологичен профил, много подобен на естествения хормон, прогестерон.
Има индикации от клинични проучвания, че слабите антиминералокортикоидни свойства на COC 0,03 mg/3 mg причиняват слаб антиминералокортикоиден ефект.
С използването на по-висока доза COC (50 µg етинилестрадиол), рискът от рак на ендометриума и яйчниците се намалява. Ако това се отнася за ниски дози COC, остава да бъде потвърдено.

дроспиренон

Абсорбция
Перорално приложен Дроспиренон се абсорбира по-бързо и почти напълно. Максимални концентрации на активното вещество в серума, почти 38 ng/ml, се достигат почти 1-2 часа след еднократно приложение. Бионаличността е 76 и 85%. Едновременното поглъщане на храна няма влияние върху бионаличността на дроспиренон.

разпределение
След перорално приложение плазмените концентрации на дроспиренон намаляват, като крайният полуживот е 31 часа. Дроспиренонът се свързва със серумния албумин, а не със SHBG (глобулин, свързващ половите хормони) или CBG (глобулин, свързващ кортизола). Само 3-5% от общата плазмена концентрация на активното вещество е представено от свободни стероиди. Увеличението на SHBG, индуцирано от етинил естрадиол, не влияе върху свързването на дроспиренон с плазмените протеини. Средният привиден обем на разпределение на дроспиренон е 3,7 ± 1,2 l/kg.

метаболизъм
След перорално приложение дроспиренон се метаболизира в голяма степен. В плазмата основните метаболити са:

Киселинната форма на дроспиренон, получена чрез отваряне на лактоновия пръстен и
4,5-дихидро-дроспиренон-3-сулфат. И двата метаболита се образуват без участието на системата P450.

Дроспиренон се метаболизира по-малко от цитохром P450 3A4. In vitro демонстрира способността да инхибира този ензим, цитохром P450 1A1, цитохром P450 2C9 и цитохром P450 2C19.

елиминиране
Скоростта на метаболитен клирънс на дроспиренон в серума е 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Дроспиренон се екскретира само в минимална форма в непроменена форма. Дроспиреноновите метаболити се екскретират с фекалиите и урината, като съотношението на екскреция е приблизително 1,2 до 1,4. Елиминационният полуживот на пикочните и фекалните метаболити е приблизително 40 часа.

Условия в стабилно състояние
По време на цикъла на лечение пиковите плазмени концентрации на дроспиренон в стационарно състояние от приблизително 70 ng/ml се достигат след приблизително 8 дни лечение. Плазмените концентрации на дроспиренон се натрупват с фактор приблизително 3, като последица от съотношението на крайния полуживот към интервала на дозиране.

Специални групи пациенти

Ефектът на бъбречната недостатъчност
При жени с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс, Clcr, 50-80 ml/min.), Стационарните плазмени концентрации на дроспиренон са сравними с тези при жени с нормална бъбречна функция. Плазмените концентрации на дроспиренон са средно с 37% по-високи при жени с умерено бъбречно увреждане (Clcr 30-50 ml/min.) В сравнение с жени с нормална бъбречна функция. Лечението с дроспиренон се понася добре и от жени с леко или умерено бъбречно увреждане. Лечението с дроспиренон не показва клинично значим ефект върху калия.

Ефектът от чернодробна недостатъчност
В проучване с единична доза пероралният клирънс (Cl/F) е намален с приблизително 50% при доброволци с умерено чернодробно увреждане в сравнение с доброволци с нормална чернодробна функция. Намаляването на клирънса на дроспиренон, наблюдавано при доброволци с умерено чернодробно увреждане, не води до видима разлика в плазмените концентрации на калий. Дори при наличие на диабет и съпътстващо лечение със спиронолактон (два фактора, които могат да предразположат пациента към хиперкалиемия), не се наблюдава повишаване на плазмените концентрации на калий над горната граница на нормата.
Може да се заключи, че дроспиренонът се понася добре от пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B).

Етнически групи
Не са наблюдавани значителни разлики във фармакокинетиката на дроспиренон или етинилестрадиол между японски и кавказки жени.

етинилестрадиол

Абсорбция
Перорално приложеният етинилестрадиол се абсорбира бързо и напълно.
След приложение на 30 µg, максималните плазмени концентрации от 100 pg/ml се достигат 1-2 часа след поглъщане. Етинилестрадиол страда от екстензивен ефект при първото преминаване, което показва големи индивидуални вариации. Абсолютната бионаличност е приблизително 45%.

разпределение
Етинилестрадиол има привиден обем на разпределение 5 L/kg, а свързването с плазмените протеини е приблизително 98%. Етинилестрадиол индуцира чернодробен синтез на GHS. По време на лечението с 30 µg етинилестрадиол, плазмената концентрация на GHS намалява от 70 на около 350 nmol/L.
Етинилестрадиол преминава в малки количества в кърмата (0,02% от дозата).

метаболизъм
Етинилестрадиол се метаболизира напълно (плазмен метаболитен клирънс 5 ml/min/kg).

елиминиране
Етинилестрадиол не се екскретира непроменен в значителни количества. Метаболитите на етинилестрадиол се екскретират в съотношение урина-жлъчка 4: 6. Плазменият полуживот на метаболитната екскреция е приблизително един ден.

Условия в стабилно състояние
Устойчивите състояния се постигат през втората половина на цикъла на лечение и плазмените концентрации на етинил естрадиол се натрупват с коефициент от приблизително 1,4 до 2,1.

Метод на администриране
Таблетките трябва да се прилагат всеки ден, приблизително по едно и също време, с малко течност, ако е необходимо, в реда, посочен на блистера. Приемайте по една таблетка на ден, 21 дни подред. Всеки от следващите блистери ще започне след 7-дневна почивка. Обикновено през този период има периодично кървене (менструално кървене). Обикновено започва на 2 или 3 ден след приема на последната таблетка и може да присъства, докато се даде първата таблетка в следващия блистер.

Терапевтичен подход в случай на пропускане на орални контрацептиви
Следващите предложения се отнасят само за пропуснатите активни таблетки (редове 1-3 на блистера).

Ако са минали по-малко от 12 часа, откакто таблетката е трябвало да се даде, контрацептивната защита не намалява. Жената трябва да вземе таблетката веднага щом си спомни, а следващите таблетки трябва да се приемат в обичайното време.
Ако са изминали повече от 12 часа, откакто таблетката е трябвало да се даде, контрацептивната защита може да бъде намалена. Терапевтичният подход за пропуснати таблетки може да се основава на следните две основни правила:

1. Прилагането на филмираната таблетка никога не трябва да се прекъсва за повече от 7 последователни дни;
2. За да се постигне адекватно потискане на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници, са необходими 7 дни непрекъснато приложение на таблетките.

В съответствие с тези препоръки в ежедневната практика се препоръчват следните мерки:

Потребителят трябва да вземе последната пропусната филмирана таблетка веднага щом си спомни, дори ако това включва приемане на две филмирани таблетки едновременно. Впоследствие приложението на филмираните таблетки ще продължи в обичайното време. Освен това през следващите 7 дни трябва да се използва бариерен метод за контрацепция, като презерватив. Ако е имало полов акт през предходните 7 дни, трябва да се има предвид възможността за бременност. Рискът от бременност е по-висок, колкото повече таблетки са пропуснати и колкото по-близо е падането до плацебо таблетката.

Потребителят трябва да вземе последната пропусната филмирана таблетка, дори ако това включва прием на две филмирани таблетки едновременно. Впоследствие приложението на филмираните таблетки ще продължи в обичайното време. Ако приемем, че жената е приела таблетките правилно през първите 7 дни преди първата пропусната таблетка, не е необходимо да се използват допълнителни методи за контрацепция. Ако обаче са пропуснати повече от една таблетка, пациентът трябва да бъде посъветван да използва допълнителни методи за контрацепция в продължение на 7 дни.

Комбинираните орални контрацептиви (КОК) не трябва да се прилагат в присъствието на някое от изброените по-долу състояния. Ако някое от тези нарушения се появи за първи път, докато се използват комбинирани орални контрацептиви, лекарството трябва да се спре незабавно.

Нежелани реакции, които могат да се появят по време на приложение на КОК 0,03 mg/3 mg

Нарушения на имунната система: редки - астма.
Ендокринни нарушения: чести - менструални нарушения, интерменструално кървене, болка в гърдите; рядко - гръден секрет.
Нарушения на нервната система: чести - главоболие, депресивно настроение; по-рядко - промени в либидото.
Акустични и вестибуларни нарушения: редки - загуба на слуха.
Съдови нарушения: чести - мигрена; нечести - хипертония, хипотония; редки - тромбоемболия.
Стомашно-чревни нарушения: чести - гадене; по-рядко - повръщане.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: нечести - акне, екзема, сърбеж.
Нарушения на гениталния тракт и гърдите: чести - левкорея, вагинална монилиаза; по-рядко - вагинит.
Общи нарушения и условия на мястото на приложение: нечести - задържане на течности, промени в телесното тегло.

1. Chiou C., Trussell J., Reyes E., Knight K., Wallace J., Udani J., et al., Икономически анализ на контрацептиви за жени, Контрацепция 2003, 68: 3-10;
2. Black A., Francoeur D., Rowe T., Collins J., Miller D., Brown T., et al., Canadian Contraception Consensus, J. Obstet-Gynaecol Can 2004, 26: 219-254;
3. Gallo M. F., Grimes D. A., Schultz K. F., Кожен пластир и вагинален пръстен срещу комбинирани орални контрацептиви за контрацепция (Преглед), Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, брой 1. Чл. CD003552;
4. Kemmeren J., Algra A., Grobbe D., Трето поколение орални контрацептиви и риск от венозна тромбоза: метаанализ, BMJ 2001, 323: 1-9.

Асистент. Унив. Д-р Каролина Негрей,
Постоянен лекар по вътрешни болести, Катедра по токсикология,
Фармацевтичен факултет, UMF "Карол Давила", Букурещ