Клотримазол - биология

Молекулярен компас за подравняване на клетките

Какво кара листата да стареят през есента

Демокрацията на лешоядите токачки

Околната среда на Ekembo: Хората също живееха в открити пейзажи

| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство

Сортът пшеница е създаден чрез кръстосване на диви треви

| Генетика | Земеделие, горско стопанство и животновъдство

Ечемик Pangenom: Важен етап по пътя към стъкларския завод

С намален прием на храна, по-дълъг живот

Методът без животни прогнозира токсичността на наночастиците

Клетъчна миграция: новооткрита функция на известен протеин

Клотримазол

Инхибиране на синтеза на ергостерол, увреждане на мембранната структура

Клотримазол е лекарствено вещество, което се използва под формата на тинктури, мехлеми, вагинални таблетки или прахове срещу микози, т.е. гъбични инфекции на кожата. Най-честите от тези инфекции включват стъпало на крака по пръстите и вагинални дрожди. Клотримазол е така нареченият широкоспектърен антимикотик, така че е ефективен срещу голям брой различни гъбички.

Клотримазол е разработен от Bayer AG в края на 60-те години и е одобрен за първи път в Германия под марката Canesten ® през 1973 година. [3] В повечето от своите форми на приготвяне, той е едно от лекарствата, известни като лекарства без рецепта и се предлага като генерично лекарство от различни производители.

Научна основа

Фармакодинамика

От една страна, клотримазол действа, като инхибира синтеза на ергостерол, особено инхибирането на ензима ланостерол деметилаза, което е от съществено значение за междинния етап на образуването на дезметилстерол от ланостерол. Тъй като ергостеролът е важен компонент на клетъчната мембрана на гъбичките, този ефект уврежда мембранната структура.

От друга страна, клотримазолът се свързва директно с фосфолипидите в клетъчната мембрана и по този начин също причинява смущения в мембранната структура и промяна в пропускливостта на мембраната. И двата ефекта или инхибират растежа на гъбичките, с ниски концентрации от един до пет милиграма на литър (фунгистатичен ефект), или с по-високи концентрации, от десет до 20 милиграма на литър, убиват гъбичките (фунгициден ефект).

Освен това се предполага, че се стимулира имунната система, т.е. имуностимулиращ ефект.

Фармакокинетика

Експериментални проучвания показват, че около 90% от клотримазола се абсорбира след перорално приложение и че той се разпределя в повечето тъкани в рамките на четири часа. Най-високите концентрации се измерват в мастната тъкан, надбъбречните жлези, черния дроб и кожата след 25 часа. Инактивацията се извършва в черния дроб, около 90% от които се екскретира чрез жлъчката в стомашно-чревния тракт и по този начин във фекалиите и около 10% в урината. Основните метаболити са:

2-хлорофенил-4-хидроксифенил-фенил-метан
2-хлорофенил-4-хидроксифенил-фенил-метанол
2-хлорофенил-бис-фенил-метан
2-хлорофенил-бис-фенил-метанол
Бензофенон

токсикология

Смъртоносната доза LD50 като мярка за острата токсичност след еднократен прием е 708 до 923 милиграма на килограм телесно тегло за орален прием и 347 до 445 милиграма на килограм телесно тегло за интраперитонеално приложение на мишки и плъхове. Канцерогенен, т.е. канцерогенен ефект, не се наблюдава при дългосрочни експериментални проучвания; ембриотоксичен ефект се открива при прилагане на 100 пъти обичайната терапевтична доза. Поради това клотримазолът е класифициран като вреден за здравето (Xn, по-малко токсичен), в това отношение се прилага предупреждението R22 („Вредно при поглъщане“). Няма налична информация за преминаването в кърмата.

химия

Клотримазол е слаба основа, която е трудно разтворима във вода и толуен, но е лесно разтворима в ацетон, хлороформ и етилацетат. Оптималната стабилност се гарантира при стойност на рН от 7 до 8, рН под 5 деактивира активната съставка чрез хидролитично разлагане. Веществото е слабо хигроскопично (привличащо вода).

Химичното наименование на клотримазол съгласно номенклатурата на IUPAC е 1 - [(2-хлорофенил) дифенилметил] -1З.-имидазол, общото наименование 1- (2-хлоротритил) имидазол. Той принадлежи към групата на производни на имидазол. Антимикотици, химически свързани с клотримазол, са итраконазол и кетоконазол.

Синтезът се осъществява чрез нуклеофилно заместване (механизъм SN1) на имидазол (1) с О-Хлоротритил хлорид (2). Крайният продукт клотримазол (3) се пречиства чрез добавяне на активен въглен и след това филтриране под налягане. Когато ацетоновият разтвор се охлади, той кристализира и след това се измива няколко пъти с ацетон и вода. [4]

Екологични аспекти

Клотримазолът е класифициран като опасен за околната среда (N), [4] съответните предупреждения за веществото са R50 („Много токсичен за водните организми“) и R53 („Може да има дългосрочни вредни ефекти във водната среда“). По време на производството и преработката няма значителни изпускания на клотримазол в околната среда при нормални условия. Изхвърлянето в отпадъчните води, особено чрез лична хигиена, се оценява на около 17,8 килограма на ден в целия Европейски съюз.

В момента има завод за производство на клотримазол в Европейския съюз с годишно производство около десет тона, като приблизително същото количество се внася в ЕС. От след Документ за техническо ръководство на ЕС (TGD) дефинираните стандарти са критериите за постоянство (Постоянство, Полуживот в околната среда над 60 дни) и токсичност (Токсичност, Ракообразните като най-чувствителният етап в хранителната верига), критерият за биоакумулиране (Биоакумулация, базиран на Фактор на биоконцентрация за риби, BCF) от друга страна не. Клотримазол се определя въз основа на съотношението между очакваната концентрация в околната среда (Прогнозирана концентрация на околната среда, PEC) и изчислена концентрация без ефект (Прогнозирана концентрация без ефект, PNEC), които не са класифицирани като PBT вещество съгласно TGD на ЕС.

Терапевтична употреба

Клотримазол обикновено се счита за ефективен и добре поносим за лечение на гъбични инфекции на кожата. Действа еднакво срещу трите основни групи гъбички, участващи в кожните микози - дерматофити (гъбички с нишки), гъбички с дрожди с най-известния представител Candida albicans, както и плесени като Aspergillus fumigatus, най-честият причинител на аспергилозата. Клотримазол не действа срещу спящи спори в гъбичките, което го отличава от други подходящи противогъбични вещества като нистатин, например.

В допълнение към основната си употреба срещу гъбични инфекции, клотримазолът е ефективен и срещу много грам-положителни бактерии, така че се използва за някои кожни заболявания, причинени от бактерии, особено комбинирани инфекции. Не всички грам-положителни бактерии обаче се считат за достатъчно чувствителни, за да бъдат лекувани с клотримазол. В допълнение, клотримазол е ефективен срещу инфекции с трихомонади (Trichomonas vaginalis). Въпреки това, не се счита за предпочитано лекарство за това приложение, тъй като е по-малко ефективно от, например, метронидазол. Освен това за ефект срещу трихомонади в сравнение с приложението срещу гъбични инфекции са необходими концентрации, които са в пъти по-високи.

Най-известните му приложения включват лечение на стъпала на краката и вагинални инфекции. Други заболявания, при които често се използва клотримазол, са например еритразма, причинена от бактерии и питириазис версиколор, причинени от дрожди. И двата случая са безвредни, но козметично досадни инфекции на горния слой на кожата.

Степента на излекуване при лечение с клотримазол е от 85 до 90 процента, в зависимост от вида и локализацията на инфекцията. Почти няма известна значима резистентност на клинично значими гъбички към клотримазол. Забележително изключение са доказателствата за устойчивост на Candida glabrata, възможен причинител на вагинални инфекции.

Дозировка и дозирани форми

Най-често използваните лекарствени форми за клотримазол са мехлеми и тинктури, които се прилагат или напръскват върху засегнатите участъци от кожата. И двата препарата съдържат активната съставка в концентрации от един до два процента. Честотата на приложение, обикновено един до три пъти на ден, зависи от тежестта на инфекцията и трябва да бъде съгласувана с лекар. Лечението с клотримазол обикновено продължава две до четири седмици, докато инфекцията приключи. По-нататъшно лечение в продължение на една до две седмици се препоръчва дори след отшумяване на симптомите. Приложение под формата на прах може да подпомогне лечението в случай на инфекции в определени области, тъй като изсушаващият ефект на праха противодейства на влажната среда, предпочитана от гъбичките.

Странични ефекти и противопоказания

В зависимост от тежестта на инфекцията, тя може временно да причини зачервяване на кожата, сърбеж, парене или дразнене на кожата по време на приложението. Поради някои спомагателни вещества в течните препарати, те не трябва да се използват в областта на очите, лигавиците или гениталната област. По принцип клотримазол не трябва да се прилага върху отворени рани.

Клотримазол се счита за предпочитано лекарство за лечение на гъбични инфекции по време и след бременност. Употребата през първия триместър на бременността обикновено трябва да се избягва, особено във вагиналната област. Същото се отнася и за лечение на гъбични инфекции в областта на зърната по време на кърмене.

Взаимодействия

Клотримазол може да намали ефекта на някои други локално прилагани антибактериални или противогъбични вещества, особено амфотерицин В, нистатин и натамицин. Тъй като активната съставка се абсорбира само през кожата или лигавиците до степен, по-малка от 0,5 процента и следователно в пренебрежимо малки количества, няма значителна абсорбция в кръвния поток. Следователно съответните взаимодействия с други лекарства не са известни и също не се очакват.

Системно приложение

За предварително проведено системно приложение под формата на перорално приложени таблетки, клотримазол вече не е подходящ поради странични ефекти в стомашно-чревния тракт и потенциално чернодробно увреждащ ефект. В допълнение, такава употреба има ефекти върху ензимния комплекс на цитохром Р450, семейство ензими, разграждащи чуждо вещество в черния дроб, под формата на силно инхибиране на някои ензими на цитохром Р450, по-специално изоформата CYP3A4. Това инхибиране води до повишаване на плазменото ниво, т.е.достъпната в кръвта концентрация на активни вещества, повлияни от CYP3A4, което може да доведе до повишени странични ефекти. Други нежелани реакции, описани след поглъщане през устата, са желание за уриниране и депресия. Понастоящем се предлагат по-добре поносими алтернативи за системно лечение на гъбични инфекции.

Приложение във ветеринарната медицина

Във ветеринарната медицина клотримазол се използва и локално, т.е.за локални гъбични заболявания на кожата (дерматофитоза) и за възпаление на устната лигавица (стоматит) Candida ssp. използвани. Активната съставка се използва главно при малки животни и влечуги. Средството обикновено се понася добре, локално дразнене на кожата със зачервяване се случва рядко, възможно е също образуване на мехури, оток и сърбеж. В тези случаи лекарството трябва да бъде прекратено.

Има две одобрени ветеринарни лекарства, съдържащи клотримазол. От една страна, има Aurizon ®, който съдържа активната съставка в комбинация с дексаметазон и марбофлоксацин. От друга страна има Otomax ®, който съдържа гентамицин и бетаметазон в допълнение към клотримазол. И двата препарата се използват за лечение на ушни инфекции, особено тези с участие Malassezia pachydermatis използвани.

Използването на клотримазол при животни за производство на храни обаче не е разрешено съгласно фармацевтичното законодателство, тъй като активната съставка не е посочена в нито едно приложение към Регламент (ЕИО) № 2377/90 относно максималните нива за остатъци от ветеринарни лекарства в храните.

Историческа информация

Клотримазол се използва между 1967 и 1969 г. в изследователския отдел на Bayer AG под наименованието Залив b 5097 разработен. [5] [6] Между 1970 и 1972 г. са публикувани експериментални и клинични проучвания за ефективността и поносимостта. Съответните патенти на САЩ 3 660 576 [7] и 3 660 577 [8] са издадени на 2 май 1972 г. През 1973 г. първото лекарство на базата на клотримазол е одобрено в Германия под търговската марка Canesten ®. Първите одобрени дозирани форми включват крем, разтвор и вагинални таблетки. Четири години по-късно той е пуснат като лекарство без рецепта поради добрата си поносимост. В началото на 80-те години механизмът на действие е изяснен в няколко проучвания. [9]

Дори и днес клотримазолът все още е средство за избор и референтно вещество за лечение на повечето кожни гъбични инфекции.

Търговски имена

Aknecolor (CH), Antifungol (D), Candibene (A), Canesten (D, A, CH, BR), Canifug (D), Cloderm (D), Clotrigalen (D), Corisol (CH), Fungiderm (D), Fungizid (D), Fungotox (CH), Gilt (D), Gromazol (CH), Gyno Canesten (CH), Imazol Paste (D, A), KadeFungin (D), Mycofug (D), Myko Cordes (D), Mykofungin (D), Mykohaug (D), Pedikurol (A), SD-Hermal (D), Undex Clotrimazol (CH), Uromykol (D), множество генерични лекарства (D, A, CH)

Baycuten (D), Fungidexan (D), Imacort (CH), Imazol (CH), Imazol Creme (D, A), Lotricomb (D), Triderm (CH)