Канабиноидни CB1 рецепторни антагонисти и затлъстяване - мастна тъкан в основата на дебата!

Хелен Гилгенкранц * и Софи Лотерщайн

затлъстяване

CRI (център за изследване на възпалението), Inserm UMR 1149-Парижки университет Дидро, Медицински факултет на Xavier Bichat, 16, rue Henri Huchard, 75018 Париж, Франция

Затлъстяването: възпалително заболяване

Знаем, че ни казаха отново, затлъстяването (дефинирано от индекса на телесна маса над 30) е бич, който сега придоби епидемични размери в развитите страни. Във Франция това засяга 16% от мъжете и жените с неравномерно разпределение според възрастовата група и социално-икономическата категория. Ако добавим лица с наднормено тегло (индекс на телесна маса по-голям от 25), 57% от френското мъжко население и 41% от жените са засегнати. По-малко известно е, че затлъстяването е възпалително заболяване с нисък шум. В действителност, това е свързано с повишаване на цитокините в кръвта и в мастната тъкан на пациентите (IL - 6 [interleu-kine-6], TNFα [фактор на туморна некроза-α], CRP [С-реактивен протеин]), но и до инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан. Трябва да добавим към този коктейл, дисбиозата, тоест модификацията на микробиотата, описана при пациенти с диабет и затлъстяване [1, 2] .

Вижте L.A. News. Зъбче и др., m/s n ° 11, ноември 2016 г., стр. 930 и синтезът на R. Burcelin и др., m/s n ° 11, ноември 2016 г., страница 952

По този начин хроничното възпаление е свързано със сърдечно-съдови и метаболитни усложнения, като диабет, при затлъстяване. За съжаление, когато опитите за диета се провалят, ефективният терапевтичен арсенал остава ограничен и често инвазивен (стомашна лента, ръкав гастректомия 1 или Околовръстен път стомашни 2).

Разкоши и мизерии на Римонабант

Ендоканабиноидната система (SEC) се състои от два рецептора, свързани към G протеини (канабиноиден тип 1-рецептор [CB1-R] и канабиноид тип 2-рецептор [CB2-R]), техните ендогенни лиганди (анандамид [AEA] и 2-ацилглицерол [2-AG]) и ензимите, отговорни за техния синтез и разграждане. CB1 рецепторът (CB1-R) се експресира предимно в мозъка и в по-малка степен в много други тъкани като червата, черния дроб, мастната тъкан или сърдечно-съдовата система; CB2 рецепторът (CB2-R) се изразява по същество от клетките на имунната система [3] .

Вижте новините на Ф. Тейшейра-Клерк и др., m/s n ° 8-9, август-септември 2006 г., страница 683

Ефекти от активирането на CB1 рецептора в зависимост от органите. Анандамид (AEA) и 2-ацилглицерол (2-AG) са естествени лиганди за CB1 рецептора. Δ9 - тетрахидроканабинол (THC) е молекулата, отговорна за фармакологичните ефекти на канабиса, трансдуцирани от CB1 рецептора. Активирането на CB1 от тези лиганди предизвиква инсулинова резистентност в черния дроб, мастната тъкан и мускулите. В черния дроб увеличаването на интрахепатоцитните триглицериди, индуцирано от CB1, е вторично за стимулирането на притока на мастни киселини, за намаляването на техния износ. И накрая, активирането на CB1 е отговорно и за секрецията на орексигенни регулатори от централната нервна система, по-специално от хипоталамуса, и за активирането на секрецията на инсулин в панкреаса.

Роля на CB1 върху адипоцита

При бозайниците съжителстват два вида мастна тъкан: бяла мастна тъкан (бяла мастна тъкан, WAT), който регулира енергийната хомеостаза и кафявата мастна тъкан (кафява мастна тъкан, BAT), която е специализирана в термогенезата и разсейването на енергия. Използвайки експресията на Cre рекомбиназа под контрола на промотора на адипонектин 4, авторите намаляват експресията на адипоцитния CB1 рецептор в WAT (със 70 до 80%) и BAT (с 40%). По този начин мишките са обезсилени за CB1 рецептора в мастната тъкан, подложена на нормална диета, точно както техните сродници, обезсилени във всички тъкани, имат намалена телесна маса и прием на храна в сравнение с дивите мишки. За разлика от нормалните мишки, те не развиват затлъстяване, когато са подложени на мазна диета и показват значително подобрение в чувствителността си към инсулин. Тази защита срещу затлъстяване и последиците от него е свързана и с по-ниска серумна концентрация на възпалителни цитокини. По този начин, независимо дали загубата на CB1 е пълна или ограничена до мастната тъкан, тя предпазва от наддаване на тегло, предизвикано от мастна диета.

Вижте синтеза на А. Кариер и др., m/s n ° 8-9, август-септември 2013 г., страница 729

По този начин авторите демонстрират, че "размерът на осите" на тези мишки без CB1 рецептор само в адипоцита се дължи на препрограмиране на адипоцити и макрофаги на мастната тъкан във връзка с повишаване на симпатиковия тонус, водещо до намаляване на диференциацията на адипоцитите и повишено покафеняване на WAT, и това, независимо от спада в приема на храна. Тези резултати подчертават значението на CB1 рецептора в диалога между адипоцитите, клетките на имунната система и симпатиковата нервна система, които допринасят за метаболитното и възпалително заболяване на затлъстяването.

Мастна тъкан, мишена на ендоканабиноиди. Затлъстяването е свързано с активиране на CB1 рецептора в бялата мастна тъкан (бяла мастна тъкан WAT) чрез индукция на ендоканабиноиден синтез. В допълнение, адипоцитите се увеличават в обем чрез съхраняване на повече липиди и увеличаването на набирането на провоспалителни макрофаги. Инхибирането на CB1 рецептора, по-специално в адипоцитите, води до намаляване на размера на адипоцитите, увеличаване на покафеняване на бяла мастна тъкан и поляризация на макрофагите, наети към противовъзпалителния тип М2. Тези макрофаги са в близък контакт със симпатиковите еферентни неврони, които експресират норепинефрин. След това затлъстяването се намалява и чувствителността към инсулин се подобрява.