J лекарства се очакват в почти всички терапевтични области
„Най-важната цел е практикуващите лекари да разберат концепцията за биоподобност“, казва д-р. Професор Ева Шьокő, заместник-директор на Института по фармакология към университета Semmelweis, даде интервю за Medical Tribune. Разговаряхме с президента на Унгарското фармацевтично дружество за група биологични лекарства, които включват протеинови и полизахаридни лекарства, ваксини и средства за генна терапия.
- През 2013 г. OEP е похарчил 17% от фармацевтичния фонд за биологични терапевтични продукти, почти 50 милиарда HUF. Очаква се по-нататъшно разрастване на пазара за биологични препарати?
- В случай на биопрепарати, може да има толкова много разлики между различните партиди от оригиналния продукт, колкото между оригинала и биоподобните.?
- Структурата на протеините се определя основно от процеса на тяхното производство. Също така може да доведе до разлика при оригиналния производител, ако например се направи промяна в процеса поради промяна в производствената площадка или увеличаване на размера на производството: може да има промяна в пост-транслационните модификации на молекулата или различни изоформи. Производителят трябва да докаже чрез тестове за качество, че не са настъпили промени до такава степен, че това да повлияе на ефекта и безопасността на препарата. В случай на значително несъответствие органът може да предпише допълнителни изследвания (предклинични или дори клинични).
- Пост-транслационната модификация на протеиновите молекули не може да бъде планирана предварително?
- При производството на протеинови лекарства сега е относително лесно да се произвеждат протеини с правилната аминокиселинна последователност. Проблемът е причинен от вторични, пост-транслационни модификации в клетките след установяване на първичната последователност на протеиновата верига. Това е най-вече гликозилирането - тоест захарите, свързани с протеиновата верига - което не е много контролируемо. Крайният резултат може да бъде много различен, в зависимост от това кои клетки произвеждат даден протеин и къде са прикрепени захарите, което влияе върху пространствената структура на протеина, местата му на свързване и по този начин лекарствения ефект.
- Тоест, биологичните препарати са поне с порядък по-сложни от химикалите?
- Да. Пробивът в производството на биологични агенти е постигнат от рекомбинантната ДНК технология, която направи възможно производството на протеини в голям мащаб в клетъчни култури, които преди това беше възможно само да се извлекат, и да се създадат протеини, които не се срещат естествено в тялото. По този начин беше възможно да се получат молекули с по-добри свойства, като например различна продължителност на действие, като инсулинови аналози, и чрез тях станаха достъпни редица нови точки на атака. По отношение на тяхната сложност, протеиновите лекарства също са много различни помежду си. Гликозилирането е особено важно за моноклоналните антитела, но има протеини, които изобщо не се характеризират.
- На днешното ниво на технологично развитие, колко е възможно да се извлече активната съставка от клетъчната култура, колко лесно е да се отдели от протеините в хранителния разтвор? Тоест колко са чисти биологичните агенти?
- самата ферментация - култивирането на клетки - изисква сложен процес, тъй като позволява по-нататъшно модифициране на протеиновата верига; това е и какъв хранителен разтвор, какви условия, като температура, се използват. Процесът трябва да се държи под контрол: вариабилността на молекулата трябва да бъде в рамките на определена граница, необходимо е да се знае кои са критичните точки, в които може да настъпи дерайлиране, където могат да настъпят промени, които засягат ефикасността или безопасността - опитът позволява тези критични точки да бъдат известни, непредсказуеми. Трябва да се внимава да не се получи разцепване или модификация на заряда във веригата на протеина - което иначе е по-лесно да се контролира, отколкото да се контролира гликозилирането - и наистина е важно в лекарството да няма чужд протеин. Поради всички тези причини контролът на качеството е от първостепенно значение при производството на биологични агенти, така че условията са еднакви по време на производството на лекарство - поради което биологичните агенти са толкова скъпи, наред с други. Извличането на протеина от клетъчната култура и пречистването му също е скъпо, но процес, който е осъществим днес.