Изследванията на микробиомите могат да предотвратят чревната флора от алергии
Припаднал, Каспар; Федосеева, Мария
Симбиотичните чревни бактерии влияят върху баланса на имунната система: Те също индиректно блокират онези имунни клетки, които са отговорни за предизвикване на алергии.
От средата на миналия век разпространението на алергии в западните страни непрекъснато се увеличава. Днес около 30 до 40 процента от германците страдат от поне една алергия. Подобно бързо нарастване за толкова кратък период от време не може да се отдаде само на генетични причини. Следователно учените се опитват да идентифицират промените в околната среда (урбанизация) и начина на живот (работа, отдих, хранене) като причина. Освен това хигиенният стандарт се е увеличил значително, като по този начин се намалява излагането на патогенни агенти.
Още през 1989 г. Страчан отбелязва, че заможните семейства с само деца са по-склонни да получат сенна хрема. Той подозира по-нисък риск от инфекция и подобрена хигиена като причина и постулира "хигиенната хипотеза" (1). Интересното е, че повечето промени в условията на околната среда също пряко или косвено засягат човешкия микробиом.
Проучванията на мишки са показали, че микробиомът има подценено преди това влияние върху развитието на имунната система. По-специално, чревната флора с до хиляда различни вида (2) играе решаваща роля, тъй като голямата гъстота на популацията и голямата повърхност на лигавицата благоприятстват взаимодействията с имунната система. Обикновено в този процес се установява някакъв вид динамична толерантност. Науката обаче едва започва да разбира как се изгражда тази толерантност и как може да повлияе на развитието или профилактиката на алергии.
Колонизацията на червата започва при раждането, като вагиналните и чревните бактерии служат като инокулум на майката (3). Няколко проучвания показват, че децата, родени чрез цезарово сечение, са изложени на по-висок риск от развитие на алергии (4, 5, 6). Първата колонизация на новороденото след цезарово сечение се дължи главно на кожните бактерии на майката (3), които могат да имат отрицателен ефект върху разнообразието на чревната флора (7).
Действителното влияние на чревната флора е много трудно да се оцени. В проучванията обаче увеличеното микробно разнообразие в чревната флора (модел на мишка) и в околната среда (деца от фермата) корелира с по-ниския риск от алергични заболявания (8, 9). По-нататъшни проучвания показват, че характерни промени могат да бъдат открити в чревната флора на атопични деца само няколко месеца след раждането (10, 11).
Първите няколко месеца след раждането изглеждат критичен период от време за установяване на чревната флора и профилактика на алергични заболявания (5, 12, 13). Съдържащият се в майчиното мляко имуноглобулин А също играе важна роля тук, тъй като предпазва от инфекция, от една страна, и благоприятства състава на чревната флора въз основа на майчиния модел, от друга (14, 15).
През този период антибиотичното лечение може да дисбалансира състава на бактериите и да има траен ефект. Според проучвания на кохорти при раждане децата, лекувани с антибиотици, имат по-висок риск от развитие на алергии (12, 13).
Този ефект може да се наблюдава и при миши модел: лечението с индивидуални антибиотици променя състава на чревната флора и увеличава патологията при алергични респираторни заболявания и хранителни алергии (16, 17). Обикновено мишките, които се държат напълно стерилни, показват много по-силни алергични реакции с по-високи нива на IgE и увеличен брой базофилни гранулоцити (8, 18, 19, 20).
До каква степен резултатите от модели на мишки могат да бъдат пренесени директно върху хората, все още е неясно, особено след като бактериалната флора варира значително при отделните хора и „идеална“ или „здрава“ чревна флора със сигурност не съществува.
Как възниква толерантността?
Дълго време парадигмата беше, че бактериите индуцират имунен отговор тип 1 и по този начин противодействат на проалергичен имунен отговор тип 2. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че Foxp3 + регулаторните Т клетки (Tregs) също могат да играят специална роля в инхибирането на имунните отговори от тип 2. Най-високата честота на Foxp3 + Tregs се открива в lamina propria на червата, което подчертава важната роля на Tregs за поддържане на толерантност към нашата чревна флора (21, 22).
Foxp3 + Tregs възникват по време на развитието на Т-клетките в тимуса, но също така могат да се различават само от наивните Т-помощни клетки в периферните тъкани. Тези периферно индуцирани Tregs в червата могат да разпознават компоненти на чревната флора (23) и вероятно са отговорни и за толерантността към безвредни чужди антигени/потенциални алергени.
Мишки с дефект в диференциацията на периферно индуцирани Tregs развиват все по-високи нива на IgE и увеличен брой Т2 помощни клетки и съответна патология в лигавиците с възрастта (24).
Интересното е, че голяма част от тези периферно индуцирани Tregs също експресират действително провъзпалителния транскрипционен фактор, свързан с RAR сираци рецептор гама t (RORγt) (25-27). Изразът на RORγt в Tregs изглежда е от съществено значение за тяхната функция, тъй като липсата на RORγt експресия в Tregs доведе до повишена патология при различни модели на миши колит (26, 27).
При липса на RORγt + Tregs, имунните отговори тип 2 също вече не се регулират ефективно, което или води до повишена патология в модела на мишки с улцерозен колит, или до по-ефективен имунен отговор след инфекция с паразит от червеи (25). Тези открития са потенциално важни за регулирането на алергичните имунни отговори и подчертават възможна причинно-следствена връзка между чревната флора, периферно индуцираните Tregs и установяването на имунологичен толеранс.
Как се предизвикват Tregs?
Има първоначални обяснения за това, но те все още не могат да бъдат приложени директно терапевтично. Сега е известно, че ферментацията на сложни въглехидрати води до производството на късоверижни мастни киселини (SCFA), които имат положителен ефект върху индукцията на Tregs (28, 29).
Проучване при хора установи, че децата с атопични заболявания имат по-ниски нива на SCFA в сравнение със здрави деца (10).
При проучвания върху животни добавките с SCFA имат защитни свойства върху модели на алергична астма (28, 30). В допълнение към директното индуциране на Tregs (31), защитните свойства на паразитните инфекции могат поне частично да се основават на модулация на чревната флора от паразитите към по-високо производство на SCFA (32).
В допълнение към този по-общ принцип, изглежда също има някои специалисти за индуциране на Tregs или противовъзпалителни Т-клетки: Колонизацията на червата с консорциум от клостридии води до по-висока честота на чревни Tregs (22) и особено на RORγt + Tregs в модела на мишката (25). Отделни бактериални компоненти, като полизахарид А от Bacteroides fragilis, също могат да насърчат образуването на Tregs (33, 34).
Трегите от своя страна помагат за насърчаване на бактериалното разнообразие и по този начин поддържат баланса на чревната флора (35). Трегите подпомагат образуването, диверсификацията и селекцията на IgA, който се транспортира в лумена на червата, свързва се с бактериите там и по този начин влияе върху състава на микробиома (35). Според сегашното състояние на знанията този механизъм е единствената възможност на имунната система да повлияе върху състава на чревната флора по антиген-специфичен начин и по този начин може да допринесе за стабилизиране на имунологичната поносимост.
- Като цяло има все повече доказателства, че чревната флора играе важна роля за установяване на имунологична поносимост и по този начин за предотвратяване на алергии.
- Досега сложността на микробиома не е адекватно уловена и може да се различава значително при здрави индивиди.
- Следователно, анализът на местните имунологични параметри, които са пряко повлияни от чревни бактерии, в бъдеще може да се използва като мярка за „непокътнат“ микробиом. ▄
Д-р обратно нат. Каспар припадна
Център за алергия и околна среда (ZAUM),
Технически университет в Мюнхен и център Helmholtz в Мюнхен
Конфликт на интереси: И двамата автори декларират, че няма конфликт на интереси.