Изследване на протеоми - нова надежда за склеродермия

Доклад от Третия международен форум за склеродермия (част 6)

Третият международен форум за системна склеродермия, вероятно най-важният международен конгрес по склеродермия, се проведе от 28.2. до 1.3.2009г. След Гърция (2007) и Франция (2008), Швейцария този път беше домакин. Повече от 600 специалисти по склеродермия от 48 страни по света се срещнаха, за да обсъдят нови концепции за диагностика и лечение на склеродермия.

Въпреки обширни световни изследвания и множество индивидуални открития, основното заболяване на склеродермията все още не е дешифрирано. Например, все още не е ясно дали основният дефект при склеродермия е в областта на малките съдове (васкулопатия) или в нарушение на имунната система (автоимунно заболяване). Това, което е сигурно е, че в по-нататъшния ход ще има патогенно увеличение и отлагане на колагеновата съединителна тъкан. В допълнение към кожата, много други органи могат да се разболеят с риск от отказ на белите дробове, сърцето, бъбреците или червата.

Системната склеродермия има най-високата леталност от всички ревматологични заболявания. Например степента на преживяемост на дифузната форма на склеродермия е по-лоша от тази при напреднал рак на гърдата. В края на краищата прогнозата за бъбречното усложнение на склеродермия, острата бъбречна криза, беше значително подобрена през последните години от ранното приложение на АСЕ инхибитори. Делът на бъбречната недостатъчност, която преди е била основната причина за смърт при склеродермия, е намалял от 60% на 6% след въвеждането на АСЕ инхибитори.

Друг пример за целенасочена терапия за склеродермия, която подобрява прогнозата, е въвеждането на антагонисти на ендотелиновия рецептор. Ендогенният пептиден хормон ендотел е много мощен вазоконстриктор, който действа върху ендотелните клетки на кръвоносните съдове и възпрепятства притока на кръв чрез стесняване на лумена. Ако са засегнати белодробните съдове, съществува риск от развитие на белодробна хипертония с дясна сърдечна недостатъчност. Днес белодробната хипертония, заедно с белодробната фиброза, е най-честата причина за смърт от склеродермия.

Едва наскоро е възможно да се блокира вазоконстриктивният ефект на ендотелина с нови вещества като бозентан върху рецептора на целевите клетки и по този начин ефективно да се лекува опасната белодробна артериална хипертония. Тези терапевтични успехи при склеродермия са значителни и насърчават надеждата за по-добър контрол на склеродермията с лекарства в бъдеще. Те са резултат от години на основни и фармакотерапевтични изследвания.

За да се постигне напредък много по-бързо в бъдеще от преди, наскоро се появи нова област на изследване, протеом изследвания. Това се разбира като "en bloc" анализ, който е възможен чрез комбинация от масова спектрометрия и биоинформатика и който е свързан с изчислителната мощ на новите суперкомпютри, на всички протеинови молекули на тъканите и органите, които са се променили при конкретно заболяване Протеинови молекули В бъдеще всеки отделен протеин, който трябва да бъде прочетен, вече няма да е необходимо да се идентифицира и пречиства биохимично.

Тъй като при хората всеки ген може да „кодира“ една до няколкостотин изоформи на протеин, от които само няколко, отделни или никакви са важни за изследване на болестта, цялостното изследване на всички протеини, които са качествено и количествено променени в сравнение със здравите индивиди е крайъгълен камък Очаква се изследванията на протеома да са от полза не само за пациенти с хронични възпалителни заболявания като склеродермия, но и за пациенти със злокачествени заболявания.

В кожата на склеродермията няколко нови, вероятно свързани с болестта протеини вече могат да бъдат идентифицирани като биомаркери, например SIF-1, SIF-3 и CSF прекурсори, които не са изразени в кожата на нефрогенна фиброза или в кожата на здрави контроли. В допълнение, нова подгрупа от пациенти със Scl 70-положителна склеродермия може да бъде идентифицирана въз основа на картографирането на протеина, чийто протеом е много подобен на ограничената ограничена склеродермия. По-нататъшни нови открития от изследвания на протеоми при склеродермия вероятно ще последват скоро.

Част 5 Храносмилателните усложнения при системна склеродермия са често срещани и често трудни за лечение

2 от 3 пациенти със системна склеродермия страдат от засягане на хранопровода, всеки 4-ти от засягане на стомаха и всеки 5-и от чревно засягане. Нарушенията на храносмилателния тракт са сред най-честите усложнения на склеродермията и оказват огромно натоварване на засегнатите. Киселинният обратен поток в хранопровода, чувство за ситост след хранене, газове, запек или диария са често срещани симптоми, които могат да варират. Фекалната инконтиненция често е табу и оказва голямо влияние върху качеството на живот на засегнатите.

Усложненията заплашват от язви и стриктури, кървене, субилеус и илеус. В екстремни случаи приемът на храна може да се провали напълно (малабсорбция), което след това налага постоянно изкуствено хранене. Рефлуксният езофагит при склеродермия често протича безсимптомно, което увеличава риска от пренебрегване на високостепенна лигавична метаплазия, така наречения Баретов хранопровод и по този начин предстояща злокачествена дегенерация. Друго усложнение на рефлуксния езофагит е увеличаването на интерстициалната белодробна фиброза, една от водещите причини за смърт от склеродермия.

Храносмилателните проблеми при склеродермия започват с различни промени в областта на устата поради ограничено отваряне на устата, подвижност на езика и образуване на слюнка. Трудната хигиена на устната кухина увеличава риска от кариес, пародонтоза и преждевременна загуба на зъби. Трудният транспорт на храната продължава през храносмилателния тракт и може да доведе до повишено образуване на газове от бактериите поради удълженото време за преминаване на червата.

При пневматоза cystoides intestinalis (PCI), въздушните мехурчета се натрупват в чревната стена, което може да доведе до пневмоперитонеум, ако се спука. Чревната перфорация е застрашена от фиброза на muscularis mucosae и сероза. Хепатобилиарната недостатъчност е резултат от първична билиарна цироза или ограничение в ензимните показатели на панкреаса.

Въпреки многобройните усложнения на склеродермията на храносмилателния тракт, патогенезата на тези нарушения почти не е изследвана и до голяма степен е спекулативна. Обсъждат се нарушения на кръвообращението и нарушения на автономната нервна система. Изискват се редовни, например годишни прегледи, за да се открият предстоящи усложнения на храносмилателния тракт при склеродермия на ранен етап. В зависимост от въпроса за това се предлагат радиологични, ендоскопски и сцинтиграфски методи за изследване, както и манометрия, рН-метрия и транскутанна електрогастрография.

Освен лечението на рефлуксен езофагит с инхибитори на протонната помпа, лечението на стомашно-чревни разстройства на склеродермия е незадоволително: препоръчват се прокинетика и антибиотици и диета. Транскутанната електрическа стимулация и упражненията за тазово дъно могат да помогнат при фекална инконтиненция. Предстоящата оклузия често изисква хирургическа намеса.

Важен е редовният скрининг, включително гастроентеролози и зъболекари.

Част 4 Участие на сърцето в системна склеродермия - често, опасно и често открито късно

Системната склеродермия може да увреди сърцето по различни начини: чрез фиброза на миокарда, чрез локална исхемия и микроинфаркти, като кардиомиопатия, чрез сърдечни аритмии или като част от перикардит. Възможните последици са систолна и диастолна дисфункция и застойна сърдечна недостатъчност.

При аутопсични прегледи над 80% от пациентите със склеродермия са имали промени в сърцето. В голямо италианско кохортно проучване с над 1000 пациенти със склеродермия, 36% от всички смъртни случаи биха могли да бъдат пряко приписани на сърдечно засягане.

Понастоящем се приема, че 20% до 25% от пациентите със системна склеродермия развиват симптоматично сърдечно засягане, независимо от последиците от бъбречна криза или белодробна артериална хипертония. Това може да се случи в началото на заболяването и значително влошава прогнозата на заболяването.

Следователно е необходимо ранно откриване на сърдечно засягане при склеродермия. В допълнение към редовните рутинни прегледи като Кръвно налягане и ЕКГ, в зависимост от въпроса се предлагат следните методи за изследване

Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на сърцето
· Измерване на резерва на коронарния поток с помощта на доплер ехокардиография
· Сърдечно-белодробен стрес тест
· Катетеризация на ляво и дясно сърце
· Определяне на биомаркера NT-pro BNP в серума

Част 3 Участие на мускулите при склеродермия - помислете и за сърдечния мускул!

В допълнение към засягането на кожата, участието на мускулите и ставите при системна склеродермия (SSc) играе основна роля за ограничаване на мобилността в работата и ежедневието и по този начин за качеството на живот на засегнатите.

Засягането на мускулите се установява при около 80% от пациентите със склеродермия или като миопатия без данни за възпаление, или по-рядко като истински миозит. Пациентите с дифузен SSc са по-често засегнати от пациентите с ограничен SSc. Първите признаци са слаби мускули в областта на горната част на ръката/рамото и/или областта на бедрото/бедрото. Важно е около 10% от засегнатите да развият едновременно участие на сърдечния мускул, което е свързано с по-лоша прогноза за заболяването.

В допълнение към увеличаването на креатин киназата (CK) в серума, мускулното възпаление може да бъде открито в мускулната биопсия. Увеличението на анти-PM/Scl антителата в серума е друг компонент на диагнозата. Синдром на склеродермия-полимиозит-припокриване и по-рядък антисинтетазен синдром с откриване на антитела на аминоацил-тРНК-синтетаза в серума на засегнатите също трябва да се има предвид.

В случай на възпалително мускулно засягане, първо е необходима терапия с имуносупресори; в случай на невъзпалителна миопатия, дозирана рехабилитация с цел поддържане на съществуващата мускулна сила и противодействие на заплахата от атрофия на мускулите.

Част 2 Препоръки за комбинирана терапия на повишеното налягане в белодробната артерия (PAH) при склеродермия

Поради агресивния ход и все още лошата прогноза на БАХ при склеродермия се поставят две изисквания: 1. Ранна диагностика на ПАХ в клиничен стадий NYHA II (вж. Част 1 от този доклад) 2. Ранното започване на терапия с ПАХ на етап NYHA II.

В проучванията BREATHE 1 и BREATHE 2 беше възможно да се покаже в кръстосан дизайн, че забавеното използване на бозентан в сравнение с плацебо води до по-лоши резултати при PAH. Ранното проучване потвърждава тази тенденция. Ако засегнатите вече са били записани в стадия NYHA II и лекувани с бозентан, е имало значителни подобрения в параметрите 6-MWT и белодробно съдово съпротивление (PVR) в сравнение с терапия, която е започнала едва в стадий NYHA III и NYHA IV.

Въпреки тези подобрения, не винаги е възможно да се използва монотерапия, напр. за задоволително лечение на склеродермия PAH с антагонист на ендотелиновия рецептор. Антагонистите на ендотелиновия рецептор, инхибиторите на фосфодиестераза 5 и аналозите на простациклин са подходящи за комбинирано лечение. Понастоящем има най-голям опит с комбинираната терапия на бозентан плюс силденафил.

Други комбинирани терапии, изследвани в проучвания, са: Бозентан плюс илопрост, бозентан плюс тадалафил, бозентан плюс трепростенил, силденафил плюс епопростенол, силденафил плюс трепростинил. Бъдещето ще покаже коя от споменатите комбинирани терапии е по-добра от останалите при лечението на склеродермия PAH.

На фона на многобройни проучвания (BREATHE 2, STEP, PACES, COMPASS 1, EARLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C), за първи път са формулирани критерии, когато трябва да се премине от монотерапия към комбинирана терапия:

При пациенти с NYHA III и NYHA IV стадии, ако се прилага монотерапия, в рамките на 3 до 4 месеца

· Не е постигната регресия в NYHA II
· Не бяха достигнати 400 до 500 m в 6 MWT
· Сърдечният индекс (CI) не може да бъде нормализиран или.
· Белодробното съдово съпротивление не може да бъде намалено с 30%.

При пациенти със стадий NYHA I и NYHA II, ако са на монотерапия, в рамките на 3-4 месеца

· Настъпи промяна в по-нисък клас по NYHA
· Разстоянието за ходене в 6 MWT се е влошило
· CI се влоши

Част 1 Нови препоръки за изследване на белодробното участие при склеродермия

Сърдечно-белодробните усложнения са най-честите причини за смърт при системна склеродермия (SSc) днес. От причините за смърт при системна склеродермия 25% се дължат на белодробна артериална хипертония (PAH) с дясна сърдечна недостатъчност, още една четвърт се дължат на интерстициална белодробна фиброза (ILD). Комбинацията от PAH и ILD с 3-годишно време на оцеляване, в зависимост от проверяващия, между 28% и 39% е особено неблагоприятна. Поради това е важно да се определи белодробното участие в склеродермия на ранен етап, за да се започне бързо необходимата терапия.

Неинвазивните рутинни процедури за изследване включват сърдечна ехография (ултразвуково изследване на сърцето), изследване на белодробната функция с дифузия на СО и компютърна томография на белите дробове с висока разделителна способност (HRCT). Десният сърдечен катетър се предлага като инвазивна процедура.

Интерстициална белодробна фиброза се установява при 53% от пациентите с дифузна системна склеродермия (dSSc) и при 35% от пациентите с ограничена системна склеродермия (lSSC). PAH може да бъде открита при 22% от пациентите с dSSc и при 21% от пациентите с lSSc.

Днес се препоръчва шестмесечно изследване на белите дробове (белодробна функция с дифузия на CO плюс сърдечен ултразвук) за пациенти с дифузен SSc през първите 3 години след поставяне на диагнозата, както и годишен HR-CT на белите дробове. За пациенти с ограничен SSc, преглед за предстояща ПАУ трябва да се извършва рутинно на всеки 12 месеца от 5-тата година след поставяне на диагнозата. Днес целта е да се идентифицират пациенти в клас II по NYHA, т.е. за запис на пациенти, които развиват симптоми само при по-голямо физическо натоварване.

Систолично налягане в белодробната артерия (sPAP) в сърдечното ехо> 40 mmHg и DLCO от 50 mmHg са подозрителни за наличието на PAH.

Критериите за изследване с десен сърдечен катетър в SSc са сега:

Трикуспидален градиент (TG) в сърдечното ехо от> 3 m/s или
DLCO 80% в белодробната функция или
TG> 2,5 m/s плюс 20% спад в DLCO или
Ново начало на диспнея или
Още едно ново сърдечно заболяване, което се появи

Изследванията и изследователската група на EULAR за склеродермия (EUSTAR)

Германска мрежа
за систематика
Склеродермия

Център за рехабилитация Райнфелден
Салиненщрасе 98
CH-4310 Rheinfelden
Телефон +41 61 836 5235
Факс +41 61 836 5353