Изследователите подвеждат гени за рак на кръвта от интернисти онлайн
Швейцарски учени успяха по целеви и успешен начин да изключат отговорните гени при пациенти с остра лимфна левкемия (ALL).
Изследователи от Университета в Цюрих и Университетската детска болница в Цюрих успяха да премахнат движещата сила на коварната остра лимфна левкемия (ALL) на молекулярно ниво и да разработят целенасочена терапия за деца (вж. Ракова клетка, публикувана онлайн на 14 ноември 2019 г.).
ALL е форма на рак на кръвта, която засяга предимно деца и юноши. Вместо здрави бели кръвни клетки в кръвта на засегнатите се образуват голям брой злокачествени предшественици. Причината за това често е промяна в генома: сливането на две хромозоми създава нови анормални гени, които нарушават контрола на нормалното развитие на кръвта. Такива левкемии често са много устойчиви и не могат да бъдат излекувани с интензивна химиотерапия или с трансплантация на стволови клетки. За да открие нови точки за атака, екип от учени от Университета в Цюрих и Университетската детска болница в Цюрих сега са разгледали по-отблизо молекулярните причини за тази неизправност.
За тази цел изследователите, водени от Жан-Пиер Буркин и Бийт Борнхаузер, анализираха протеин, наречен TCF3-HLF, който е типичен за тази форма на левкемия. Този протеин - който не се среща естествено - се произвежда чрез сливането на две хромозоми и съдържа части от така наречените транскрипционни фактори, които активират разчитането на определени гени. Както показват проучванията, ненормалният протеин TCF3-HLF също активира цяла поредица от гени - макар и в грешен контекст и в грешен момент по време на развитието на кръвта. Това води до образуването на злокачествени бели кръвни клетки и отключва левкемия. „Нашите изследвания показват, че анормалният протеин се свързва с почти 500 регулаторни сегмента в генетичния състав на човешките левкемични клетки. Стотици гени се активират неправилно “, обяснява Юн Хуанг, първият автор на изследването.
Изследователите също така установиха, че анормалният протеин не действа сам, а по-скоро събира над 100 други протеина, които помагат за активирането на гените. "Проучихме функцията на отделните протеини в тази машина и идентифицирахме ключови компоненти, които биха могли да бъдат терапевтично атакувани," съобщава Хуанг. За целта той и неговите служители използваха метода CRISPR/Cas9, известен като генни ножици, с който могат да изключват отделни части от машината. Те откриха единадесет критични фактора, които са от съществено значение за левкемията. Без тези фактори няма да се образуват злокачествени кръвни клетки.
Един от тези новоидентифицирани, основни компоненти е протеинът EP300, който действа като кофактор и увеличава активирането на гените. Експеримент с мишки показа, че EP300 е обещаваща цел за терапия: За тази цел изследователите са използвали ново вещество, наречено A-485, за което е известно, че се свързва с EP300 и инхибира неговата активност. При мишки, носещи човешки левкемични клетки, злокачествените клетки умират след прилагане на A-485. „По принцип е възможно да се изключи основната движеща сила зад тази левкемия и по този начин да се разработи целенасочена терапия“, обяснява ръководителят на изследователската група Жан-Пиер Буркин. „Сега е важно да се характеризира погрешно насочената програма по-пълно, за да се изследват възможно най-добрите комбинации от такива специфични възможности за атака.“ Тъй като други левкемии възникват чрез подобни механизми, може да бъде идентифициран общ знаменател, за да се разработят нови лекарства срещу рак.