Използването на агонисти на GnRH в клиники за безплодие, Бременност - Добре е да се знае
Хормоналната терапия се използва широко в гинекологичната практика и по-специално в репродуктивната медицина. Наред с различни лекарства от полови и гонадотропни хормони, през последните десетилетия в клиничната практика все по-често се използват лекарства с антихормонални свойства, сред които аналозите на гонадолиберин заемат специално място.
През 1991 г. Schally и Guillemin установяват структурата на естествения гонадотропин-освобождаващ хормон (Gn-RH) на хипоталамуса, което дава възможност да се синтезират голям брой негови аналози с по-висока биологична активност в сравнение с естествения гонадолиберин. След свързването на Gn-RH с хипофизните рецептори настъпва интензивно освобождаване на лутеинизиращи (LH) и фоликулостимулиращи хормони на хипофизната жлеза, а след това и яйчникови естрогени. Този процес се нарича фаза на активиране. Продължителното излагане на хипофизната жлеза на Gn-RH агонист в продължение на няколко дни води до изчерпване на рецепторния апарат, загуба на чувствителност на гонадотропните клетки. Започва фазата на десенсибилизация, характеризираща се с бързо намаляване на секрецията на гонадотропни хормони и естрадиол. В това състояние гонадотропните клетки могат да останат, докато продължителният ефект на Gn-RH агониста върху хипофизната жлеза продължава. По този начин гонадолибериновите агонисти позволяват доста бърз и ефективен ефект върху оста хипоталамус-хипофиза-яйчници на най-високото ниво на неговото регулиране. В допълнение, двуфазният механизъм на тяхното действие позволява използването на два противоположни терапевтични ефекта върху репродуктивната система - стимулиращ с краткосрочен режим на приложение и потискащ - с дългосрочен.
Стимулиращият ефект на гонадолиберин, предизвикващ освобождаването на гонадотропини, както и краткосрочната блокада на хипоталамо-хипофизната система по време на 1-2 менструални цикъла, се използват широко в циклите за индукция на овулацията и IVF програмите. В същото време е натрупан голям опит при предписването на дългосрочни курсове на Gn-RH агонисти за хормонозависими заболявания като миома на матката и ендометриоза. Едно от лекарствата в групата на синтетичните Gn-RH агонисти еДекапептил (triptorelin) предоставено от Ferring (Германия).
Активната молекула на лекарството Decapeptil е трипторелин, полипептид, който е много подобен по структура на естествения гонадолиберин. Единствената разлика е заместването на аминокиселината L-глицин на шеста позиция в трипторелин с D-триптофан. Свързването на Gn-RH-рецепторите става в рамките на 24 часа след приложението на лекарството Decapeptil. През първите 4 часа след едно инжектиране на лекарството се наблюдава повишаване на концентрацията на гонадотропини и естрадиол в кръвната плазма, десицитирането на хипофизната жлеза започва до края на първия ден, постига се пълна блокада на хипофизната жлеза до края на втората седмица на приложение на лекарството. Успоредно с намаляването на концентрацията на LH се наблюдава намаляване на нивата на андрогени и пролактин. Концентрацията на естрадиол пада под нивото на менопаузата в рамките на 1–3 седмици, което, от една страна, осигурява терапевтичен ефект, а от друга, спектър от странични ефекти, които са еднакви за всички Gn-RH агонисти. Decapeptil се произвежда под формата на 2 инжекционни форми за интрамускулно и подкожно приложение: дневна и депо форма.
Форми за инжектиране имат предимство пред интраназалните, тъй като при използването на последните абсорбцията на лекарството е по-ниска, въвеждането им е трудно при настинки.
Депо форма при концентрация от 3,75 mg се прилага веднъж на всеки 4 седмици и осигурява постепенен непрекъснат поток от необходимата концентрация на лекарството. Предлага се като готов за употреба комплект. Много е удобен за продължителна терапия (например при лечение на ендометриоза и миома на матката). В допълнение, Decapeptil, за разлика от някои други Gn-RH агонисти, се предлага и под формата на дневни форми на приложение (дневна форма) в концентрации от 0,1 mg и 0,5 mg, което прави възможно използването му не само в дългосрочен план срочен режим на терапия, но и в цикли за индукция на овулация и програми за ин витро оплождане, при които употребата на продължителни форми е нежелана поради невъзможността да се прекрати действието на лекарството след завършване на стимулацията.
Клинично приложение на Gn-RH агонисти при ендометриоза
Ендометриозата се среща при 10-15% от жените в репродуктивна възраст и е една от най-честите причини за безплодие (25-40%). Патогенезата на безплодието при ендометриоза не е напълно изяснена, но много изследователи отбелязват нарушения на овулацията, неадекватност на функцията на жълтото тяло, синдром на LUF, нарушения на имплантацията. Наред с безплодието, ендометриозата се характеризира със симптоми като коремна болка, дисменорея, менометрорагия, в тежки случаи нарушена функция на червата и пикочния мехур. Следователно е необходимо да се проведе ефективно лечение на ендометриозата, дори с лека до умерена степен на нейното разпространение и с асимптомно протичане. Ендометриозата е хормонозависимо заболяване, един от възможните механизми за нейното възникване е рефлукс на менструална кръв в коремната кухина. Подобно на ендометриалната тъкан, ендометриоидните хетеротопии реагират на колебанията в яйчниковите хормони по време на менструалния цикъл. Следователно, патогенетичната основа на хормоналната терапия за ендометриоза е временно инхибиране на цикличната функция на яйчниците, намаляване на секрецията на естрадиол, което води до регресия на огнищата на ендометриоза. За целите на консервативното лечение на ендометриоза са използвани различни групи хормонални лекарства - комбинирани орални контрацептиви, гестагени, антигонадотропни лекарства. Най-голямата клинична ефикасност е постигната с използването на антигонадотропини: даназол и гестринон в непрекъснат режим в продължение на 6 месеца. Тези лекарства обаче, като производни на андрогените, заедно с хипоестрогенния ефект (горещи вълни, сухота на лигавиците, емоционална лабилност) имат редица изразени странични "андрогенни" ефекти - увеличаване на телесното тегло, задържане на течности, поява на акне, окосмяване по лицето, промяна в тона на гласа, намаляване на млечните жлези. Този факт ограничава употребата на тези лекарства в клиничната практика. Следователно в момента най-оптималното за хормонална терапия на ендометриоза е използването на гонадолиберинови агонисти .