Интерстициалната белодробна болест представлява 35% от смъртните случаи при пациенти с
Източник на снимки: ANCA Vasculitis News
Склеродермията (системна склероза) е рядко, прогресиращо, автоимунно хронично заболяване с неизвестна причина. Характеризира се с дифузна фиброза и съдови аномалии в кожата, ставите и вътрешните органи (особено стомашно-чревния тракт, белите дробове, сърцето, бъбреците). Увреждането на белите дробове е често срещано и може да се появи при всички форми на заболяването.
Респираторни промени при склеродермия се случват по цялото дихателно дърво, включително дихателните пътища, паренхима, плеврата, съдовата и мускулната система. Най-честата белодробна проява на склеродермия е интерстициална белодробна болест - група белодробни заболявания, характеризиращи се с възпаление и удебеляване (фиброза) на интерстициума, заобикалящ стените на белодробните алвеоли. Той е свързан със специфични белодробни рентгенографски промени и наличието на рестриктивен синдром при тестове за белодробна функция.
Източник на снимки: Катедра по медицина на UA - Университет в Аризона
Честота на интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия варира в зависимост от диагностичния метод. Тестове за белодробна функция откриват рестриктивни вентилационни дефекти при 40-75% при пациенти, докато компютърната томография с висока разделителна способност (HRCT) открива интерстициални промени при до 90% сред пациентите. Интерстициалната белодробна болест е причина за 35% от смъртните случаи при пациенти със склеродермия, която е основната причина за смърт.
Патогенезата на интерстициалната белодробна болест, свързана със склеродермия, остава неизвестна, въпреки проучванията през последните десетилетия. Счита се, че е причинено от сложната връзка между вродения и придобития имунитет, възпалението, фиброзата, която се среща при хора с генетична чувствителност; но последователността на събитията не е известна. Последните проучвания, изследващи профилите на генна експресия, предоставят повече данни за патогенезата на склеродермия. В бъдеще такава молекулярна и генетична информация може да осигури основата за идентифициране на предсказуеми биомаркери, както и за разработване на целенасочени терапии.
Иницииращият стимул е микроваскуларното увреждане, което задейства процесите на възпаление и автоимунитет, с директни и индиректни ефекти върху активирането на фибробластите. Броят на фибробластите и техните предшественици се усилва от мезенхимни клетки. Миофибробластите, активирани в увредената тъкан, причиняват поредица от действия, чийто краен резултат е фиброза. Източник на снимката: Biomed Central
Клинични и параклинични прояви
Клиничното протичане на интерстициалната белодробна болест варира в широки граници, от леко, безсимптомно и стабилно до агресивно, бързо прогресиращо.
Най-често срещаният начин за започване е диспнея при натоварване (затруднено дишане). Други прояви могат да се състоят от: непродуктивна кашлица, цианоза, умора, загуба на тегло, болка в гърдите. Сухи рали в основата на белите дробове често се откриват при клиничен преглед. Много пациенти могат да бъдат безсимптомни и да имат нормален клиничен преглед, поради което е важно лекарят да остане нащрек и да продължи да следи хода на заболяването.
Най-честите прояви, присъстващи при интерстициална белодробна болест, са: диспнея, непродуктивна кашлица, хипократови пръсти (изкривяване и разширяване на ноктите поради намалена периферна васкуларност). Източник на снимки: Белодробният институт
Основните изследвания, полезни при оценката на дихателното увреждане, са тестовете за белодробна функция, които трябва да включват поне спирометрия и дифузионна способност на въглероден оксид (DLCO).. Скринингът трябва да се извършва при всички пациенти при диагностициране на склеродермия, тъй като могат да настъпят функционални промени, преди заболяването да стане клинично проявено. Годишното наблюдение на пациентите е решаващ аспект при лечението на интерстициална белодробна болест. Серийните промени се считат за значими, ако надвишават 10% между определянията в случай на CV, в сравнение с 15% в случая на DLCO.
Пациенти с интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия рестриктивен тип вентилационно разстройство, сигнализирано от намален жизнено капацитет (CV или FVC на английски). Индексът на Tiffeneau за бронхиална пропускливост (съотношението между средния обем на издишване в секунда и жизнената способност - FEV1/CV) обикновено е нормален или понякога леко увеличен, поради намаляването на FEV1 във връзка с спада на CV. Паренхимното възпаление и фиброзата причиняват интерстициално удебеляване, което го причинява намаляване на DLCO.
Нарушение на газообмена при интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия. Снимка източник: Mount Nittany Health
Компютърната томография с висока разделителна способност (HRCT) е най-широко използваното образно изследване на белодробно заболяване. Степента на удължаване на фиброзата корелира отрицателно с CV и DLCO. Следователно, HRCT и тестове за белодробна функция трябва да се използват в комбинация за оценка на прогресията и смъртността на свързаното със склеродермия интерстициално белодробно заболяване.
Рискови фактори за прогресирането на интерстициална белодробна болест
След като се установи диагнозата склеродермия, терапевтичният подход трябва да бъде индивидуализиран за всеки пациент: стратегия за активно проследяване на еволюцията или начало на имуносупресивна терапия. Активното проследяване включва редовно наблюдение чрез тестове за белодробна функция и образни изследвания, последвано от началото на лечението, когато се наблюдава прогресиране на заболяването. Целта е да се избегнат страничните ефекти от лечението, ако то не е необходимо и да се запази качеството на живот. Поради тази причина е важно да се предвиди прогресията на белодробното заболяване и да се идентифицират рисковите фактори за прогресията.
Система за оценка на оцеляването при пациенти със склеродермия според степента на белодробна фиброза, видима при HRCT. Разширената интерстициална белодробна болест е важен предиктор за смъртността. Източник на снимки: Американско торакално общество
Основните рискови фактори за прогресирането на интерстициалната белодробна болест са:
- степента на интерстициални промени, видими при HRCT - фиброзата, засягаща> 20% от обема на белия дроб, е свързана с бърз спад в белодробната функция и висока смъртност;
- степента на спад на CV и DLCO, особено през първите 5 години на еволюцията - важни предиктори на еволюцията към терминална белодробна болест;
- засегната повърхност на кожата - разпространението на интерстициална белодробна болест е по-високо при пациенти с генерализирана системна склероза (
50%), в сравнение с ограничената форма (
35%);
Лечение на интерстициална белодробна болест
Няма точни критерии за започване на имуносупресивно лечение на интерстициална белодробна болест. Решението е трудно, тъй като терапевтичните ползи са скромни и лекарствената токсичност е повишена. Поради тази причина е важно да се идентифицират пациенти с риск от прогресия и които трябва да започнат лечение, в зависимост от демографските, клиничните, серологичните и рентгенологичните критерии.
През последните 25 години имуносупресивната терапия е основната терапевтична стратегия при интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия. Циклофосфамидът е единственото лекарство, което е доказано ефективно и безопасно в многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване (Изследване на белодробна склеродермия I). Циклофосфамид, прилаган перорално в продължение на една година на пациенти със симптоматично интерстициално белодробно заболяване, подобрена белодробна функция (CV), общ белодробен капацитет, докладвана пациентска диспнея, модифициран резултат на Роднан и няколко параметъра за качество на живот. Благоприятният ефект на циклофосфамид върху CV се запазва на 18 месеца след започване на лечението, но се губи на 24 месеца.
EUSTAR Group (Изследвания и изследвания на EULAR за склеродермия - въз основа на доказателства от проучвания и експертен консенсус) препоръчва лечението на интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия, с циклофосфамид. Въпреки това, до 1/3 от пациентите не се повлияват от лечението и продължават да изпитват намалена белодробна функция. Поради ограничената ефикасност и повишената токсичност на циклофосфамид са необходими алтернативни имуносупресивни терапии.
Микофенолат мофетил е инхибитор на В и Т. лимфоцити. В рандомизирано клинично проучване (Scleroderma Lung Study II) се наблюдава умерено подобрение и стабилизиране на белодробната функция и диспнея. Ефективността му е сравнима с тази на циклофосфамид, но микофенолат мофетил предизвиква по-малко странични ефекти.
азатиоприн е терапевтична алтернатива при пациенти с непоносимост или противопоказания към циклофосфамид или микофенолат.
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки е възможност за лечение при пациенти с бързо прогресираща склеродермия и повишен риск от органна недостатъчност. Смъртността, свързана с лечението, е висока поради риска от инфекции и други усложнения, така че тя остава ограничена алтернатива за малка категория пациенти.
Понастоящем се оценяват редица терапевтични агенти, като ритуксимаб и тоцилизумаб, за възможен благоприятен ефект при лечението на интерстициална белодробна болест, свързана със склеродермия. Предварителните резултати са обещаващи, но са необходими допълнителни проучвания.