Инхибиране на CB1 рецепторите и метаболизма на глюкоза на римонабант при диабет тип 2 -
обобщение
Ендоканабиноидната система се активира при лица с коремно затлъстяване. CB1 рецепторите, открити в мозъка, също се експресират в адипоцитите, мускулите, черния дроб, червата и панкреаса. Тяхното блокиране подобрява глюкозния толеранс и липидния профил, чрез повишена чувствителност към инсулин и адипонектин. Rimonabant, селективен CB 1 рецепторен антагонист, подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, лекувани само с диета, метформин, сулфонилурея или инсулин, като същевременно намалява телесното тегло и други рискови фактори. Нови проучвания имат за цел да засилят ролята на римонабант при лечението на диабет тип 2, в превенцията на диабет тип 2 и в сърдечно-съдовата защита при пациенти с коремно затлъстяване.
Въведение
Диабетът тип 2 представлява основен проблем в общественото здраве поради непрекъснато нарастващото разпространение, обяснено главно с тясната му връзка със затлъстяването1 и висок процент на сърдечно-съдови усложнения, свързани с коремното затлъстяване, инсулинова резистентност и метаболитен синдром. Следователно лечението на пациент с диабет тип 2 включва цялостно лечение, насочено към всички рискови фактори, включително тези, свързани със затлъстяването. 4 Значението на такова управление наскоро беше потвърдено от забележителните резултати от намаляване на сърдечно-съдовите усложнения при проследяването на групата пациенти, лекувани интензивно в проучването STENO-2. 5
Няколко десет години след откриването си ендоканабиноидната система (SEC) предизвиква голям интерес, тъй като изглежда, че включва специфични рецептори, ендогенни лиганди и ензими, способни да се намесят в биосинтезата и в разграждането на тези лиганди. Това е повсеместна система, която модулира много физиологични функции. 6 Ендоканабиноидите, получени от полиненаситени мастни киселини, се произвеждат при поискване, действат локално върху специфични CB1 и CB2 рецептори, след което веднага се метаболизират. Първоначално се счита, че CB1 рецепторите присъстват в мозъка, докато CB2 рецепторите се експресират в периферните клетки по отношение на имунитета. Сега знаем, че това е твърде ограничаваща гледна точка, тъй като CB1 рецепторите присъстват в много периферни органи (адипоцити, черен дроб, скелетни мускули, черва, панкреас) и че те играят регулаторна роля там. 7,8 Освен това CB2 рецепторите присъстват и в нервната система, но също и в панкреаса, където могат да модулират секрецията на инсулин. 9
Очевидно е, че пациентът с диабет тип 2 представлява особено интересна цел за специфичен антагонист на CB1 рецепторите като римонабант. 15-18 Също така, това лекарство понастоящем е обект на значителна програма за клинично изследване при тази конкретна популация, с течение на времето надеждата да бъде признато за ново орално антидиабетно средство.
Целите на тази статия са:
1. Припомнете накратко ефектите на SEC, по-специално CB1 рецепторите, върху метаболизма на глюкозата.
2. За да обобщим клиничните данни от трите завършени големи проучвания, които тестваха римонабант при пациенти с диабет тип 2.
3. Да представим накратко основните текущи клинични изпитвания при тази специфична популация.
Ендоканабиноидна система и метаболизъм на глюкозата
Многобройни проучвания при животни и хора показват, че свръхактивната SEC е свързана с нарушен глюкозен толеранс и че, напротив, блокирането на CB1 рецепторите подобрява метаболизма на глюкозата. Тези резултати проправиха пътя за римонабант при лечението на пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2. 17,18
Ефекти върху инсулиновата чувствителност
Наличието на CB1 рецептори е показано в мозъка (контрол на хранителното поведение), в мастната тъкан, особено в корема (контрол на производството на адипонектин), в черния дроб (контрол на липогенезата) и в скелетните мускули (контрол на усвояването на глюкоза) (Фигура 1). Блокадата на CB1 рецепторите от римонабант води до най-малко три механизма, всички от които работят за подобряване на инсулиновата чувствителност. Първо, това води до увеличаване на производството на адипонектин, 19 специфичен адипоцитен хормон, за който е известно, че повишава инсулиновата чувствителност. 20 Второ, намалява чернодробната липогенеза, 21 което също помага за подобряване на инсулиновата чувствителност, тъй като е добре известно, че мастният черен дроб е свързан с инсулинова резистентност. 22 И накрая, увеличава усвояването на глюкоза от скелетните мускули, 23 или чрез директен ефект върху различни окислителни процеси, 24 или индиректно чрез повишени нива на адипонектин. 20.
Програмата RIO показа, че индексът на инсулинова резистентност за оценка на модела на хомеостаза (HOMA) е значително подобрен в групата на пациенти със затлъстяване или с наднормено тегло, със или без съпътстващи заболявания, лекувани с римонабант 20 mg в сравнение с плацебо. 11-3 Статистически анализ показа, че около половината от наблюдаваното подобрение на инсулиновата чувствителност се дължи на загуба на тегло, причинена от римонабант, докато другата половина е независима от него и следователно вероятно се дължи на преките ефекти на блокирането на CB1 рецепторите върху различните целеви органи участващи в инсулиновата чувствителност (Фигура 1). 11-13.15