Инхалиран азотен оксид
Инхалиран азотен оксидАзотен оксид (NO) е малка липофилна молекула със свойства на свободните радикали. Ендогенният NO е най-важният медиатор на много физиологични и патофизиологични процеси в повечето телесни системи: сърдечно-съдова, дихателна, нервна, имунна, храносмилателна и пикочно-полова. NO регулира съдовия тонус, пропускливостта и структурата, тонуса на гладките мускули на вътрешните органи, възпалението и процесите на имунна защита. Основното свойство на NO, благодарение на което се използва широко в клиничната практика, е релаксация на съдовите гладкомускулни клетки (друго име за NO е релаксиращият фактор, получен от ендотел, EDRF).
Механизъм на действие и фармакологични ефекти
Ендогенният азотен оксид се образува от аминокиселината L-аргинин от калциево-зависимия ензим NO синтаза III. Целта за NO в човешкото тяло е гладките мускулни клетки на съдовете (артериоли и артерии). Прониквайки през алвеоларната мембрана, NO навлиза в тези клетки, активира гуанилат циклаза, повишава нивото на цикличния гуанозин-3 ', 5'-монофосфат, което от своя страна предизвиква цикъл от реакции, които водят до намаляване на тонуса на гладките мускули на съдовете. Освен това NO попада в системната циркулация, където се инактивира. За отпускане на съдови гладки мускули е достатъчна концентрация от 10-10 M N0.
При много заболявания на паренхима и белодробните съдове се наблюдава намаляване на производството на ендогенен NO в белодробните съдове, което от своя страна води до повишаване на налягането в белодробната артерия (PAP) и увеличаване на белодробното съдово съпротивление (белодробно съдово съпротивление ). Назначаването на екзогенен (инхалационен) NO в дихателните пътища на пациента е един от най-ефективните методи за лечение на белодробна хипертония от различен произход.
За разлика от системните вазодилататори, инхалираният NO има селективен ефект върху съдовете на малкия кръг, т.е. не засяга системната циркулация и не причинява системна хипотония (Таблица 3). В допълнение, селективността на инхалирания NO се дължи и на факта, че той прониква и причинява вазодилатация главно само в добре проветриви области на белите дробове, като по този начин подобрява вентилационно-перфузионния баланс (фиг. 2).
В допълнение към своите хемодинамични ефекти, NO може да играе важна роля за предотвратяване и обръщане на белодробно съдово и дяснокамерно ремоделиране. Проучванията in vitro демонстрират способността на NO да регулира процеса на удебеляване на интимата на белодробната артерия, включително пролиферация, миграция и апоптоза на гладкомускулните клетки, както и формирането на извънклетъчния матрикс. В допълнение, NO също така регулира адхезията и агрегацията на тромбоцитите, набирането и активирането на левкоцити и индуцираното от цитокини активиране на ендотелните клетки. Клиничните проучвания показват положителния ефект на инхалационния NO върху бактериалния клирънс на патогенни определени микроорганизми (Pseudomonas aeruginosa).
Таблица 3. Сравнение между системни и селективни вазодилататори
Налягане
в белодробната артерия
Системна
артериална
натиск
Фармакокинетика
Абсорбцията на инхалиран NO се извършва, когато газът преминава през алвеоларно-капилярната мембрана в системната циркулация. Полуживотът на ендогенния NO е 0,1-5 сек. За екзогенния (инхалиран) NO, който първо достига до газообменната област на белите дробове и след това дифузира през алвеоларната стена в капилярите, ефективният полуживот при концентрация 5–80 ppm е 15 до 30 секунди. Инактивирането на NO възниква в системната циркулация в резултат на свързването му с оксихемоглобин и образуването на крайни продукти - метхемоглобин и нитрати. В белите дробове NO може да взаимодейства с молекули О2 и вода и да образува азотен диоксид и нитрити, които впоследствие реагират с оксихемоглобин, което отново води до производството на метхемоглобин и нитрати.
Фигура 2. Механизъм за подобряване на оксигенацията с инхалаторна NO терапия
Място в терапията
Задачата на инхалационната терапия на NO при белодробни заболявания е: намаляване на налягането в съдовете на белодробната циркулация и подобряване на газообмена.
О: Нехомогенното нараняване на белите дробове се характеризира с различни варианти на алвеоларно-капилярни единици (X и Y). Кръвният поток в региони с ниска вентилация (X) води до ниски коефициенти на вентилация/перфузия (Va/Q). Смесването на кръв от региони X с кръв от региони с нормални съотношения Ud/C3 (Y) води до развитие на хипоксемия (↓ PaO2)
Въпрос: Вдишването N0 (черни точки) се разпространява предимно в региони с добра вентилация, където стимулира локалната вазодилатация и увеличава притока на кръв, като в същото време води до намалена перфузия в лошо проветриви региони. В резултат на това балансът Vа/Q се подобрява и хипоксемията намалява (↑ PaO2)
Понастоящем NO инхалационната терапия се използва широко за лечение на пациенти със следните състояния: