In vivo свързване на антипсихотици с D3 и D2 рецептори от проучване за домашни любимци
Теми
Резюме
ВЪВЕДЕНИЕ
В исторически план изследванията върху допаминергичните аспекти на механизма на функция на антипсихотичните лекарства се фокусират върху антагонизма на допамин-2 (D2) рецептора (Creese et al, 1976; Seeman and Lee, 1975). Допамин-3 (D3) рецепторите принадлежат към същия клас рецептори като D2 и е доказано, че играят роля при няколко невропсихиатрични разстройства, включително пристрастяване към наркотици, болест на Паркинсон и шизофрения (Sokoloff et al. Al, 2006). По-специално, терапевтичните агенти, насочени към D3 рецептора, могат да се окажат обещаващи като нови антипсихотични средства. Доскоро не беше възможно да се получат директни in vivo доказателства за дисфункция на D3 рецепторите в невропсихиатрични популации поради липсата на позитронно-емисионна томография (PET) или CT образно средство. 3 и D 2 обвързване. Поради това е трудно да се оцени потенциалният принос на D3 рецепторната блокада за антипсихотичната ефикасност.
[11 С] - (+) - PHNO е D 2/3 допаминергичен радиолиганд (Wilson et al, 2005), който силно предпочита D 3 (Narendran et al, 2006). Образите in vivo при нечовешки примати и парадигми на авторадиографията на мишки демонстрират, че свързването на PHNO в ядрата на допамина на средния мозък (substantia nigra, вентрална тегментална област, SN/VTA) се дължи почти изцяло на свързването на D 3 (Rabiner et al, 2009). Свързването на [11 C] - (+) - PHNO също показва уязвимост към конкуренция от селективни D 3 агенти в други D 3 богати мозъчни региони, като globus pallidus (GP) и вентрален стриатум (VST) (Narendran et al, 2006; Rabiner et al, 2009; Searle et al, 2010). Тези открития предполагат, че преференциалният лиганд D3 [11 C] - (+) - PHNO може да се използва за определяне степента на свързване на D3 от антипсихотици.
Таблица в пълен размер
Предмети и методи
Теми
Три възрастни мъжки павиана бяха сканирани в изследването за повторно тестване (павиани A, B и C, папио Анубис, 20, 1 ± 4, 8 кг) и антипсихотици (павиани В, С и D, Papio anubis, 23, 9 ± 2.4 кг; Таблица 2) Разрешени са минимум 12 дни между всеки експериментален ден за всеки бабуин и не е изследван бабуин повече от три пъти на месец. Процедурите за проучване са одобрени от институционалните комитети за грижи и употреба на животните (IACUC) към Колумбийския университет и Нюйоркския държавен институт по психиатрия.
Таблица в пълен размер
Тест-повторно изпитване
За да се открие потенциален ефект на масовия трансфер на мястото D3, първоначално бяха сканирани три павиана, след това 172 ± 36 минути по-късно (условие за повторна анализ 52 ± 36 минути след края на сканирането; Таблица 2). Процентната промяна в потенциала за свързване (вж. Анализ на данните по-долу), ΔBP ND, беше използвана като изходна мярка за оценка на възпроизводимостта. Тази подписана формулировка е използвана по-скоро, отколкото мярка за променливост, тъй като посоката на промяна от едно условие в друго е разглежданото количество.
Антипсихотично проучване
Изходни [11 C] - (+) - PHNO анализи бяха получени за всеки субект. На двама павиани бяха направени три изходни анализа, а на един павиан бяха извършени два изходни анализа (Таблица 2). Средната стойност на изходните данни на всеки субект е използвана за сравнение с данните за предизвикателството на наркотици. За тестови изследвания всеки бабуин получава CLZ (0,5534 mg/kg) или HAL (0,0109 mg/kg), разтворен в 10 ml физиологичен разтвор. Тези дози са избрани за постигане на целеви нива на заетост от 50% (CLZ) или 75% (HAL) в гръбния стриатум, където свързването с D2 рецепторите е преобладаващо. Предизвикателствата се прилагат ръчно като петминутен интравенозен (iv) болус 15 минути преди изпита. Всеки субект е подложен на две сканирания след всяко лекарство. Бяха придобити общо 20 сканирания (осем сканирания на изходно ниво плюс трима субекти * две лекарства * две сканирания след предизвикване на лекарство).
Радиохимия
[11 С] - (+) - PHNO се приготвя, както е описано от Wilson et al (2005), с някои модификации (Rabiner et al, 2009).
PET процедури
Пробите от артериална плазма бяха събрани с помощта на автоматизирана система за вземане на проби за първите 4 минути (11 проби), след това ръчно на по-дълги интервали. Събрани са общо 22 артериални проби за измерване на входната функция. Шест допълнителни проби бяха събрани по време на всеки цикъл за HPLC анализ на неметаболизираната фракция на радиосигнализатора. Аликвотни части също са взети от шест от пробите, получени за анализ на плазмените нива на CLZ и HAL.
Анализ на данни
Данни за плазмата
PET данни
Реконструираните коригирани данни за дезинтеграция са записани съвместно в получените T1-претеглени анатомични ЯМР за всяко животно, като се използва взаимно максимизиране на информацията, както е приложено в софтуерната среда SPM2 (Friston et al, 1995). Регионите на интерес (ROI) бяха изтеглени при MRI сканиране и прехвърлени в съвместно записани PET изображения. ROI включват путамен (PUT), каудат (CAU), VST, GP, SN/VTA и таламус (THA). Кривите на временната активност бяха генерирани от средната активност във всеки регион и всеки кадър. Данните бяха поставени с помощта на модел с две отделения (2TC) с въвеждане на артериална плазма, като малкият мозък беше референтен регион. Общият обем на разпределение (VT) се изчислява във всеки регион, включително малкия мозък, и BP ND, свързващият потенциал по отношение на неизместваемото отделение (Innis et al, 2007), се изчислява, както следва: