Имунология Th; клиники по борба в Залфелд, Рудолщат и Р; врата

През последните години имунотерапията преживява ренесанс и почти всеки ден има нови доклади за успехите с най-разнообразните туморни образувания. Тя се смята за носител на надежда в настоящата терапия на рака.

Имунотерапията не е напълно нова концепция за терапия. Цитокините (интерферон, интерлевкин-2), така наречените стимулатори на имунната система, също са били използвани успешно в миналото за лечение на кръвни заболявания и солидни тумори, напр. използва се за бъбречно-клетъчен карцином или меланом (черен рак на кожата).

Терапиите бяха изоставени най-вече в хода на одобрението на новите, целенасочени терапии, които се оказаха по-ефективни. Дори ако степента на отговор за метастатичен бъбречно-клетъчен карцином, например, е била само около 20%, терапията с цитокини често води до пълна ремисия (регресия на тумора) и дългосрочно оцеляване. Не беше ясно защо само някои от пациентите се възползват. За съжаление няма надеждна вероятност да се предскаже кой пациент ще реагира.

Болестта присадка срещу гостоприемник (донор срещу гостоприемник) след алогенна трансплантация на стволови клетки също допринесе много за разбирането на имунната система. Алореактивните Т лимфоцити в трансплантацията на донора (насочени срещу тъканта на реципиента) често причиняват нежелани остри или хронични странични ефекти на органа. От друга страна, имунните клетки на донора задържат остатъчни (останали) туморни клетки, напр. Левкемични клетки под контрол и по този начин предотвратяват рецидив (рецидив) на заболяването (ефект присадка срещу левкемия).

И обратно, това означава, че лекарственото потискане на реакцията на отхвърляне (имуносупресивна терапия) увеличава риска от рецидив.

Имунната система обикновено е инструментът на организма за борба с патогените и увредените клетки. Тази способност се използва за борба с раковите клетки с помощта на вашата собствена имунна система.

Като цяло има два вида имунни реакции. Вродената имунна система е неспецифична спрямо патогени и придобитата имунна реакция реагира със специални защитни клетки (В и Т лимфоцити) към определени структури на патогени и клетки, така наречените антигени. Т клетките от своя страна имат рецептори на повърхността си, с които могат да разпознават и унищожават антиген-носещи или представящи клетки. Придобитата имунна система има памет, която й позволява да разпознава и реагира на антигени, с които вече е имала контакт. Туморните клетки от своя страна трябва да имат характеристики на клетъчната си повърхност, които ги правят разпознаваеми за имунната система (свързани с тумора антигени). Туморите обаче използват голямо разнообразие от механизми, за да прикрият своята злокачествена идентичност, напр. не представят никакви антигени или ги карат да изглеждат ендогенни. В допълнение, те могат да експресират (освобождават) протеини, които ги инактивират чрез съответните рецептори на имунните клетки (Т лимфоцити) и по този начин потискат имунния отговор.

Тези контролни точки на имунната система на Т лимфоцитите са известни като контролни точки. Обикновено те предотвратяват свръхреакцията на имунната система. Раковите клетки използват този механизъм. Те експресират PD-L1 (програмиран лиганд за рецептор на клетъчна смърт 1), който инактивира Т-клетката чрез PD1 рецептора и по този начин предотвратява имунния отговор.

Моноклоналните антитела срещу PD-1 рецептора (nivolumab, pembrolizumab) или срещу CTLA-4 (цитотоксичен свързан с T-лимфоцити антиген-4, ipilimumab) стимулират Т-лимфоцитите и по този начин индуцират имунен отговор срещу тумора. Инхибирането на лиганда PD-L1, също от антитела (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб) се осъществява чрез подобен механизъм със сходен ефект.

В момента имунотерапията стана незаменима за много туморни образувания. И в нашата къща голям брой пациенти са се възползвали от новите терапии.

При някои тумори лечението е предимно напълно без химиотерапия. Ако терапията се понася предимно добре, прогнозата на пациентите се е подобрила значително за заболявания, които досега са били трудни или трудни за лечение (меланом, тумор на пикочния мехур, белодробен тумор и др.). В комбинация с химиотерапия, в някои случаи могат да бъдат постигнати дори по-добри резултати (напр. Белодробен тумор), което предполага синергични ефекти. Често виждаме дългосрочно стабилизиране на заболяването при отговорилите (респонденти на терапия), както вече споменахме, известно явление. Това дава голяма надежда.

Заслужава да се спомене, че Джеймс Алисън и Тасуку Хонджо получиха Нобелова награда за медицина през 2018 г. за услугите си за лечение на рак чрез инхибиране на отрицателната имунна регулация с помощта на инхибитори на контролни точки.

За съжаление не всички пациенти се възползват от имунотерапията. В бъдеще задачата ще бъде да се изберат пациенти, които имат голяма вероятност да предскажат отговора на имунотерапията. По този начин могат да бъдат избегнати ненужните терапии и, не трябва да се споменава, все още много високите разходи за терапия. С нивото на експресия на PD-L1 (може да бъде определено от патолога) и определяне на натоварването на туморната мутация (колкото по-голямо е натоварването на туморната мутация, толкова по-висока е генетичната нестабилност на туморите), вече има заместващи маркери като помощни средства за вземане на решения.

Няколко кратки забележки относно страничните ефекти. Подобно на отговора, страничните ефекти на имунотерапията също могат да бъдат трудни за предвиждане.

Острият толеранс на имунотерапията обикновено е значително по-добър от този на химиотерапията. Страничните ефекти са резултат от - предимно прекомерна - реакция на имунната система (Т-лимфоцити) срещу собствената тъкан на тялото. Клиничната картина обикновено не се различава от възпалението на засегнатите органи поради други причини. Може да бъде засегната в зависимост от използваното вещество по отношение на честотата и локализацията. а. белите дробове (пневмонит), червата (ентероколит), черния дроб (хепатит), бъбреците (нефрит), сърцето (кардит), кожата (дерматит), щитовидната жлеза (тиреоидит) и хипофизата (хипофизит).

Страничните ефекти обикновено се появяват след няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат съответно чувствителни (какви симптоми трябва да се очакват) и под строг медицински контрол.

Страничните ефекти или органозависимите симптоми са разделени на 4 степени на тежест. В повечето случаи лечението може да продължи след отшумяване на симптомите.

В допълнение към симптоматичното лечение, избраната терапия обикновено е стероиди, в достатъчно висока доза (напр. Преднизолон 1-2 mg/kg телесно тегло), в продължение на най-малко 4 седмици и в низходящи дози.

Ако няма отговор, могат да се обмислят и други лекарства, които потискат имунната система. В случай на сериозни нежелани реакции също могат да се използват имуноглобулини и моноклонално антитяло срещу TNF alfa (инфликсимаб). Честотата на страничните ефекти от степен 3 и 4 (тежки) е 20 - 60% (до 60% за комбинирана имунотерапия).

Дългосрочният контрол на заболяването често е важен за комуникацията с пациента, когато се реагира на лечението, дори след прекратяване на лечението.

И накрая, няколко забележки към CAR-T-клетъчната терапия "Химерни антигенни рецепторни Т-клетки", която понастоящем е ажиотаж в онкологията. Това са генетично модифицирани (препрограмирани) Т клетки, насочени срещу тумора Старата мечта на медицината, да направи имунната система на онкоболните „гореща“ върху туморните клетки в тялото и по този начин да се бори ефективно с животозастрашаващата болест. Сега има лечение, което най-малко приближава мечтата.

Терапия с CAR-T клетки. Лечението CAR-T съчетава характеристиките на няколко форми на терапия, имунна, клетъчна и генна терапия. Генетичните модификации превръщат Т клетките в агресивни туморни убийци, които разпознават и се борят с тумора като такъв и като заплаха за тялото.

Курсът на CAR-T-клетъчната терапия (в Германия, Frauenhofer Institut Leipzig)

С помощта на специален процес се получават, замразяват белите кръвни клетки от пациента с рак и от тях се получават Т клетките.
Посредством генен трансфер неактивен вирус се вкарва контрабандно в Т клетките, чийто генетичен материал се разширява със специален ген, ДНК на Т клетките абсорбира генетичния материал на вируса и с помощта на подготвения ген те произвеждат протеин (химерен антигенен рецептор срещу CD19) които те представят на повърхността си. Отсега нататък се говори за CAR-T клетки. Тази "антена" гарантира, че CAR-T клетките разпознават раковите клетки на пациента и се свързват с тях точно според принципа на заключване и ключ.
Следващата стъпка е умножаването на CAR-T клетките, проверката на качеството и изпращането до лекарите на пациента.
Преди реалната терапия възможно най-много Т-клетки на пациента се унищожават с химиотерапия, което дава на Т-клетките на CAR по-добра начална основа.
След това CAR-T клетките се преливат повторно. CAR T клетките се прикрепят към раковите клетки и ги унищожават. Това са живи клетки, които продължават да се размножават в тялото и по този начин формират защитния щит срещу (кръвен) рак в дългосрочен план.

CD 19 е само една таргетна структура, която се среща при повечето В-клетъчни лимфоми. В няколко проучвания за терапия с трансфер на T-клетъчни анти-CD19-CAR са постигнати проценти на отговор до 90% при пациенти с остра лимфоцитна левкемия (ALL), хронична лимфоцитна левкемия (CLL) или други В-клетъчни злокачествени заболявания. Немалка част от пациентите показаха продължителна ремисия. Това бяха почти изключително пациенти, които не бяха лекувани правилно или имаха напълно лоша прогноза към този момент. Понастоящем много други целеви структури, които могат да бъдат разгледани за трансфер на CAR-T клетки, са в клинични тестове, както при хематологични, така и при солидни тумори.

Както се очаква, други злокачествени кръвни заболявания също показват впечатляващи нива на отговор, но също така и значителни резултати при солидни тумори.

Трябва да се спомене, че това е терапия с много странични ефекти. Често има синдром на освобождаване на цитокини (клинично подобен на сепсис) с резултат интензивно лечение. Налични са добри резултати от лечението с IL-6 рецепторното антитяло тоцилизумаб. Понастоящем CAR-T-клетъчната терапия е запазена само за подходящи центрове.

Трябва да се надяваме, че развитието ще продължи толкова бързо с дългосрочната цел да се постигне по-дълъг контрол на болестите и може би лекува възможно най-много туморни заболявания.

За да постигнем това, със сигурност ни предстои дълъг, но вълнуващ път.