Идентифициране на човешки гени за затлъстяване с фокус върху аспектите на развитието
| Управление: | Професор доктор. Анке Хини |
| Институт: | Клиника за психиатрия, психосоматика и психотерапия на деца и юноши, Клиника LVR, Университет Дуйсбург-Есен |
| Начална страница: | www.uni-due.de/zmb/members/hinney |
Целта на подпроекта е идентифициране на генетични варианти, които предразполагат към затлъстяване при деца и юноши, както и при възрастни. В този подпроект гените бяха идентифицирани главно чрез проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS). Към днешна дата са известни почти четиридесет гена и местоположението на гените, които влияят на телесното тегло. Всеки отделен вариант на ген има само малък ефект на тегло (Фигура 1).
Фигура 1: Оценки на ефекта за местоположения на гени, които оказват влияние върху телесното тегло и които са идентифицирани чрез мета-анализ на проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS). Съкращението на гена означава регион, идентифициран от SNP. Процентите над лентата показват честотата на алела на риска. Оста X: сиво: европейско население; Speliotes et al., Nat Genet. 2010; бяло: азиатско население; Wen et al. Nat Genet. 2012, Okada и сътр. Nat Genet. 2012; черно: екстремно затлъстяване при деца и юноши; Scherag et al. PLoS Genet. 2010, Bradfield et al. Nat Genet. 2012 г.
За разлика от това, има редки мутации, които имат особено сериозни последици. Работната група в Есен успя да покаже, че хората, които носят функционално значими мутации в гена MC4R, са средно с 15 (мъже) до 30 кг (жени) по-тежки (Dempfle et al., J Med Genet. 2004). Генът MC4R кодира рецептор в хипоталамуса, който играе централна роля в контролната верига за енергийна хомеостаза (Фигура 2).
Фигура 2: Контур за контрол на енергийната хомеостаза в хипоталамуса (въз основа на Barsh & Schwartz, Nature 2002). Грелинът се освобождава от стомаха и активира грелиновия рецептор (GHSR) в AGRP/NPY невроните (оранжев). Мастната тъкан освобождава лептин, който понижава сигналната активност на AGRP/NPY невроните като антагонист на грелин. Лептинът също така активира POMC/Cart невроните (жълт) чрез лептиновия рецептор (LEPR). Между AGRP/NPY и POMC/Cart невроните има взаимно регулиране чрез рецепторите за меланокортин 3 (MC3R) и невропептид Y (Y1R). В допълнение, двата неврона активират рецептора за мелонокортин 4 (MC4R) в невроните надолу по веригата (червени). Те влияят върху количеството консумирана храна и влияят върху телесното тегло чрез чувството за ситост.
Проведохме първата GWAS за затлъстяване с ранно начало. Използвайки чип-базирани технологии, беше възможно да се анализират 500 000 генни варианта при 487 изключително затлъстели деца и юноши и 442 здрави, тънки контроли (Hinney et al., 2007). Генът, свързан с мастната маса и затлъстяването, идентифициран в този процес, сега е потвърден в много независими проучвания и се счита за най-добре проучения полиген на затлъстяването. Освен това беше извършена първата в света семейна GWAS за затлъстяване.Изследвани са до 1 000 000 генни варианта при 705 деца с изключително затлъстяване и двамата родители. Тъй като описаните генни варианти имат само малък ефект на тегло, важно е да се потвърдят такива открития в (колкото е възможно по-големи) независими колективи. Следователно данните от мрежата за затлъстяване (TP1 и WB2 с TP15) се вливат в различни международни консорциуми:
(а) В консорциума GIANT (Genetic Investigation of ANthropometric Traits) са анализирани генните варианти на около 250 000 души (приблизително 35 000 проби от мрежата за затлъстяване). Идентифицирани са 32 местоположения на гени (включително 18 неизвестни по-рано), които оказват влияние върху регулирането на телесното тегло, като съответните варианти на гена поотделно и в комбинация правят разлика в теглото между 130 g и 1,5 kg (Speliotes et al., Nat Genet. 2010) . Разглеждайки само крайностите в разпределението на теглото на тези 250 000 души, т.е. 5% с най-висок и най-нисък ИТМ („индекс на телесна маса“), бяха открити седем други генетични локуса, които са свързани със затлъстяването (Berndt et al., Nat Genet. 2013).
(b) Освен това консорциумът EGG (Early Growth Genetics), заедно с колеги от цял свят, откри два нови гена за ранно затлъстяване. Този анализ включва данни от 5 530 деца и юноши със затлъстяване (ИТМ? 95-ти процентил за възрастта и пола, от които 705 семейни проби от тази мрежа NGFN-Plus) и от 8 318 контроли с нормално тегло (ИТМ