Хуморални механизми на имунната защита, Патологична физиология
Обща патофизиология
Частна патофизиология
Споделя това
Имунопатология
Хуморални механизми на имунната защита. Биосинтеза на антитела
Най-мощният фактор на хуморалния имунитет са антителата, чието значение за имунопатологията е още по-голямо, тъй като при определени условия те могат да се превърнат от защитниците на организма в патогенетичен фактор, който причинява развитието на автоимунни процеси. По своята химична структура антителата са глобулини и повечето от тях са свързани с γ-глобулинова фракция на кръвта.
Фигурата показва диаграма на молекула на антитяло.***** 37
Антитялото (IgG) включва 12 сдвоени домейни, които образуват 2 леки (L) и 2 тежки (H) вериги, които са "омрежени" чрез цистеинови остатъци чрез дисулфидни връзки. В своята конфигурация молекулата на антитялото прилича на латинската буква Y. Типичната молекула IgG има два антиген-свързващи центъра, всеки от които има хиперпроменливи (V) и постоянни (C) области. В хиперпроменливата област се наблюдават максимални вариации в аминокиселинните последователности. В постоянната област местата на взаимодействие с комплемента или клетъчните рецептори варират. Комбинациите от V и C области на молекулите на антителата могат да контактуват с всякакви антигени. Обяснявайки диаграмата на молекулата на антитялото, показана на фигурата, трябва да се отбележи, че тази молекула има триизмерна конфигурация.
Функционалните разлики между постоянните региони определят 5 основни класа тежки вериги (и съответно 5 основни класа антитела).
- IgM. Тези антитела се синтезират първо в отговор на антигенна стимулация. Те са ефективни при свързването и аглутинацията на микробите.
- IgG. Антителата от този клас се появяват до антитела от клас IgM. Те, по-специално, се свързват с фагоцитните рецептори. IgG имат няколко подкласа.
- IgA. Тези антитела се намират в слюнката, потта, урината, белите дробове и червата. Те предпазват тъканите от проникването на антигени от външни повърхности.
- IgE. Тези антитела се свързват с мастоцитите и причиняват дегранулация.
- IgD. Те се свързват с В-лимфоцитите и регулират тяхната функция.
Антителата се синтезират в малки лимфоцити.
Първата теория за образуването на антитела е предложена от великия немски учен, основател на химиотерапията, Пол Ерлих. Той формулира хипотеза, която беше наречена теории на страничната верига. Според възгледите на Ерлих протоплазмата на клетките се състои от химически стабилно ядро и определени атомни групи, разположени на повърхността им и способни да влязат в различни химични реакции. Ерлих нарича тези атомни групи (или странични вериги) рецептори. По негово мнение клетките имат рецептори, съответстващи на всеки антиген, съществуващ в природата. Когато последният влезе в тялото, той веднага се свързва със съответния рецептор и го блокира, тоест го изключва от клетъчния метаболизъм. За да възстанови дисбаланса, клетката отново синтезира този блокиран рецептор. Изгубените елементи обаче се възпроизвеждат в излишък и клетката, в отговор на блокадата на рецепторите, започва да ги възпроизвежда в такива количества, че да не се побират в нея (или на нейната повърхност), да се откъснат от клетката и да започнат да циркулират в кръвта под формата на антитела, специфични за този антиген, под влиянието на които е имало тяхното „свръхпроизводство“. По този начин, според Ерлих, антителата са атомарни групи, отхвърлени от клетката, които са били част от протоплазмата и са участвали в клетъчния метаболизъм. Тъй като тези групи са точно тези, към които антигенът има афинитет, те реагират с него.
Рецепторите, отхвърлени от клетката, циркулират в кръвта и се свързват със съответния антиген, като по този начин предотвратяват контакта му с клетките и ги предпазват от вредните ефекти на антигена. Така че, според теорията на Ерлих, защитната функция на антителата се осъществява.
За съжаление историята на науката е богата на примери, когато откритие или теория, изпреварила значително времето си, се отхвърля от съвременниците. Така се случи и с теорията за страничните вериги. То не беше прието от имунолозите от онова време, тъй като нивото на развитие на науката, съответстващо на него, не позволяваше недвусмислен положителен отговор на основния въпрос: могат ли клетките на тялото да имат рецептори, т.е. предварително приготвени клетъчни антитела за всеки от естествените антигени. Имунолозите вярват, че не може рецепторите-антитела да са напълно ненужни за вида (например антитела в тялото на птиците към протеина от тъканите на дълбоководни риби, т.е. към тези антигени, които тялото не е срещал в процеса на еволюция), ще остане в продължение на хиляди години в пълна неприкосновеност, както качествено, така и количествено. Когато бяха получени антитела срещу синтетични антигени, те недвусмислено започнаха да отговарят отрицателно на този въпрос. Теорията на Ерлих е формулирана в началото на ХХ век, когато и генетиката, и теорията на вероятността правят само първите си стъпки. Накратко, хипотезата за страничните вериги беше бързо отхвърлена, въпреки че по-нататъшното развитие на имунологията показа фундаменталната коректност на основната идея на тази теория.
Почти двайсет години по-късно, Lineush Powling излагат матрична теория за биосинтеза на антитела, който е съществувал доста дълго време, въпреки че по своята същност той е бил фундаментално погрешен. Поулинг вярва, че прониквайки в тялото, антигенът навлиза в местата на протеинов синтез и краищата на полипептидните вериги на протеиновата молекула започват да се конфигурират в съответствие с химическата структура на антигена. С други думи, антигенът е като че ли "матрица", "шаблон", от който новосинтезираната протеинова молекула се "отпечатва", като по този начин се превръща в молекула на антитяло. Но в началото на петдесетте години на ХХ век същата генетика, която „не успя“ да защити хипотезата на Ерлих, нанесе фатален удар по теорията на Поулинг. Когато се установи структурата на ДНК и нейната роля в биосинтеза на протеини, стана ясно, че тази концепция противоречи на законите на генетиката. Синтезът на протеини се програмира от ДНК и никакъв „шаблон“ не може да промени конфигурацията на протеинова молекула, чийто код е „записан“ върху една или друга част от двойната спирала на дезоксирибонуклеинова киселина.
Трябва да се отбележи, че теорията на Powling. освен това тя не е обяснила два явления от основно естество. Първо, присъствието имунологична памет. Известно е, че имунните процеси са много специфични - в отговор на въвеждането на антиген, антителата се образуват само към него. Ако имунологичният ефект не бъде допълнително подкрепен, тогава постепенно антителата към този антиген от кръвта изчезват, достигайки нивото на така наречения остатъчен титър. Ако обаче след известно време в организма се въведе напълно различен антиген, тогава не само антителата към него ще започнат да се образуват, но антителата към антигена, който е бил инжектиран по-рано, ще се появят отново в достатъчно висок титър. Ако същият антиген бъде въведен отново, тогава антителата за втори път ще започнат да се произвеждат много по-бързо и в много по-големи количества от първия път.Това означава, че имунокомпетентните клетки имат памет както за специфичен антиген, така и за антигенна стимулация като цяло. На второ място, теорията на Поулинг не даде отговор на въпроса защо антителата се образуват в организма само по отношение на чужди антигени и не се образуват сами по себе си.
По този начин теорията на Поулинг беше отхвърлена, но в науката нищо (дори и неправилни хипотези) не се губи. Поулинг предполага, че образуването на антитела е свързано с протеиновия синтез като цяло. И това твърдение, въпреки противоречието между конкретните постулати на концепцията на Поулинг и основните принципи на генетиката, беше поредната стъпка към създаването на обоснована теория за синтеза на антитела, която беше предложена от австралийски учен през шейсетте години на ХХ век Макфарлейн Барнет.
Тази теория се нарича разплодни и клонални. Основните му разпоредби са, както следва:
един. Антителата се произвеждат в малки лимфоцити.
2. Всеки лимфоцит носи антитяло само към един антиген.
3. Тялото съдържа антитела към всички или почти всички естествени или дори несъществуващи (синтетични) антигени.
4. Попадащият в организма антиген реагира само с лимфоцита, който носи съответното антитяло.
пет. Когато антиген влезе в контакт с лимфоцит, носещ антитялото, съответстващо на този антиген, лимфоцитът започва да се дели.
6. Тъй като химичният състав на лимфоцитите се определя генетично, при разделянето той произвежда абсолютно същите лимфоцити (и следователно съдържащи едни и същи антитела). По този начин количеството на антителата към този антиген в тялото се увеличава.
Тъй като според теорията Барнет нахлул антиген, избира (избира) необходимия му лимфоцит и в резултат на този контакт нова клетъчна клон, тази теория се нарича селекционно-клонална.
Теорията на Барнет за биосинтезата на антитела отговаря на въпросите, пред които хипотезата на Поулинг е била безсилна. Всъщност, ако присъствието на антитела в лимфоцит е генетично програмирано, тогава става ясно защо антителата не се произвеждат срещу собствените протеини на тялото. В крайна сметка, ако в процеса на ембрионално развитие, поради лоша генетична шега, организмът започне да програмира синтеза на антитела към собствените си тъкани, той ще умре, преди да има време да се роди.
От гледна точка на тази теория явлението имунологична памет също е добре обяснено. Предимно в контакт с лимфоцитите, антигенът „освобождава спирачките” върху механизмите на синтез и възпроизводство. Всички следващи поколения на този лимфоцит се имунологично дезинхибират. и те ще започнат да реагират на многократна антигенна стимулация много по-бързо от първия път. В допълнение, ако, когато друг антиген влезе в тялото, който ще избере друг лимфоцит, лимфоцитите, които вече „имат опит” в процесите на биосинтеза на антитела, ще бъдат засегнати по пътя на неговото търсене, тогава тези лимфоцити могат да реагират на „външно ”Имунологичен стимул чрез увеличаване на протеиново-синтетични процеси (според принципа, който във физиологията беше наречен доминанти).
Има един важен момент в селекционно-клоналната теория, който изисква специално обяснение. Има сходство между хипотезите на Ерлих и Барнет в една позиция, поради което теорията на Ерлих за страничните вериги някога е била отхвърлена. Барнет, подобно на Ерлих, вярва, че антитела към който и да е антиген първоначално съществуват в тялото. Въпреки това, предвид разпоредбите на съвременната генетика и теорията на вероятността, това твърдение може да бъде обосновано. Генетичният код е много разнообразен и отчита целия опит, натрупан в процеса на еволюция. Следователно може да се приеме, че ДНК кодира синтеза на антитела за всички антигени, които този вид е срещнал в процеса на еволюция. Но какво да кажем за антигените, които тялото не е срещнало в процеса на еволюционно развитие? Тук се появява теорията на вероятностите. Чисто произволна комбинация от нуклеотиди може да бъде такава и броят на тези случайни комбинации е толкова голям, че определен брой лимфоцити ще носят антитела с напълно произволен набор от детерминантни групи, които също са чисто произволни (според теорията на вероятността) ще бъде допълващи се (т.е. съответните) определящи групи на антиген, който е напълно нов за организма. Възможен е и друг вариант. При контакт с лимфоцит антигенът дава на ядрото си определена информация, във връзка с която се пренареждат процесите на кодиране на ДНК в дадена клетка. Те се променят така, че някои от детерминантните групи на дадено антитяло се заменят в съответствие с антигена, който е влязъл в контакт с лимфоцита и е изпратил част от информацията към неговото ядро. Този път е напълно възможен поради явлението соматично пресичане, когато в процеса на митоза (и не само на мейоза), има обмен на отделни участъци от съседни хромозоми. В същото време структурата на ДНК на клетките се променя поради "включването" в нейната молекула в една хромозома на "парче" ДНК от друга и следователно се извършва промяна в генетичния код, като се вземе предвид характеристиките на определящите групи на антигена. В допълнение могат да възникнат случайни соматични мутации в гените на В-лимфоцита, които причиняват определени промени в активния център на молекулата на антитялото.
По този начин следните фактори играят роля при появата в лимфоцитите на антитела, специфични за всякакви антигени: генетично програмиране, като се вземе предвид еволюционния опит, произволна комбинация от нуклеотиди, водеща до синтеза на антитела към онези антигени, с които организмът не се е сблъсквал в процеса на еволюция, и получаване на информация от ядрото на лимфоцитите от самия антиген.
Обобщавайки всичко казано, трябва да се подчертае, че селекционно-клоновата теория за биосинтеза на антитела от MacFarlane Barnett е развитие на теорията за страничните вериги от Пол Ерлих, но на ново, по-дълбоко научно ниво.
В допълнение към антителата хуморалните фактори на имунната защита включват редица вещества, които се синтезират в организма. то - лизозим, съдържа се в сълзите и слюнката и има бактерициден ефект, пропердин и система за допълване - хуморални фактори, участващи в имунологични реакции и улесняващи взаимодействието на антителата с антигени, както и стимулиращи процесите на фагоцитоза. Но най-важният, най-мощният хуморален имунитетен фактор са антителата.